功能性便秘患者肠道菌群特征及合生元治疗研究进展

李伟超 刘春远 高兆崴 赵峰

【摘要】 功能性便秘（FC）是一种原发并且持续性的便秘，是由各种因素引起的，如生活方式的改变、情绪低下、饮食方式不健康等。对于FC，目前的治疗方法很多，但没有一种方法能通用到所有病例，便秘的发生机制还不明确。最近的研究表明，肠道菌群与FC二者有着密不可分的联系，肠道菌群紊乱可能促进便秘的发生发展。而益生菌能促进肠道菌群恢复平衡，从而达到对FC的治疗作用。本文结合国内外相关研究成果，介绍了肠道菌群的改变、便秘与菌群改变的相关机制、改善肠道菌群的常用方法及合生元的治疗等方面，阐述肠道菌群失调与FC之间的研究进展。

【关键词】 功能性便秘 肠道菌群 合生元

Research Progress on Intestinal Flora Characteristics and Biostime Therapy in Patients with Functional Constipation/LI Weichao， LIU Chunyuan， GAO Zhaowei， ZHAO Feng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -179

[Abstract] Functional constipation （FC） is a primary and persistent form of constipation that is caused by a variety of factors， such as lifestyle changes， low mood， and an unhealthy diet. For FC， there are many treatment methods， but no one method can be universal to all cases， and the mechanism of constipation is not clear. Recent studies have shown that intestinal flora is closely related to FC， and intestinal flora disturbance may promote the occurrence and development of constipation. Probiotics can promote intestinal flora to restore balance， so as to achieve the therapeutic effect of FC. Based on the relevant research results at home and abroad， this paper introduces the changes of intestinal flora， the related mechanisms of constipation and microbial flora changes， the common methods to improve intestinal flora and the treatment of Biostime， and expounds the research progress on the relationship between intestinal flora disorders and FC.

[Key words] Functional constipation Intestinal flora Biostime

First-author's address： Department of Anorectal Surgery， Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Yantai 264100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.040

功能性便秘（FC）屬于功能性肠病之一，发病无明显的肠道及全身器质性病变，其确切的病因目前仍知之甚少。其诊断主要依赖于患者在平常生活中排便时的感觉和临床表现。目前FC的诊断依据是最新罗马Ⅳ标准，根据罗马Ⅳ诊断标准，FC必须符合下述2点或2点以上：（1）超过1/4的排便存在费力感；超过1/4的排便有不净感；超过1/4的排便为块状便或硬便；超过1/4的排便有直肠、肛门梗阻感/阻塞感；超过1/4的排便需以手法帮助；每周自发排便不超过3次，症状出现至少6个月，且近3个月持续存在；（2）不用泻药几乎不排稀便；（3）且不符合肠易激综合征（IBS）的诊断标准[1]。相比于先前罗马Ⅲ标准，罗马Ⅳ对FC的诊断显得更加科学、严谨，治疗方案也更加趋于合理、规范。大量的临床研究表明，在治疗FC患者的过程中，调节肠道菌群能有效改善FC患者的症状[2]。下文将系统地阐述FC患者肠道菌群特征及合生元治疗的研究进展。

1 FC概述

由于各种原因，慢性便秘（CC）在人群中的患病率逐年增高，在社区，成年人的平均患病率为15%。同样，机体与细胞的衰老也会影响CC的发病率，其患病率随人口老龄化趋势而显著升高，老年人生活在久坐的生活方式中，饮食中摄入的水和纤维较少，患病率更高（在60～101岁的人群中为33.5%）[3-4]。CC的病因很多，包括器质性疾病、功能性疾病和药物引起的便秘等，其中以FC最为常见[5]。FC是在日常生活中常见、有着代谢功能紊乱、无结构异常与器质性疾病，同时不属于IBS；我国古代医书中将其称为肠结、大便难和后不利等多个名称[6]。当前社会发展节奏日益加快，“快餐”被当代人们所接受，再加上人口老龄化成为全球不可避免的问题，便秘的患病率逐年增高，泻药的使用也在增加，现在已然变成制约民众幸福生活的一个重要因素[7]；FC患者普遍存在的症状包括排便时困难、排便次数少和大便硬块等。这种疾病尽管不是器质性病变，然而由于其具有较高的发病频率，容易反弹，会导致另一些疾病产生，研究表明FC可能与过敏性鼻炎的风险增加有关，也可能导致心脑血管疾病的发生，对民众的生活造成了消极的影响[8-9]。黄素伟等[10]指出基本病因和病机包括气血两亏、抑或气机阻滞、体内津液亏少、热盛伤津、寒凝引起肠道功能紊乱，使得肠道不通畅。发病的位置在大肠，与身体多个器官功能异常有一定的关联；病性主要有实、热、虚、寒四个方面。儿童FC可能与遗传有关，也可能是每天饮食中纤维量不足、补充的液体不足和活动量少导致的，憋尿行为可导致排便不协调、排便不完全、粪便嵌塞、溢便失禁及直肠感觉减退[11]。

2 肠道菌群改变

现有大量研究已经表明，肠道菌群在防治FC的疾病发生规律和病理发展途径中可以发挥很重要的作用。肠道细菌在日常中的某些代谢产物如内毒素、短链脂肪酸等，能够影响肠平滑肌收缩和肠蠕动功能[12]。与健康人群相比，FC患者肠道中的正常厌氧菌体群（如乳酸菌、双歧杆菌）的数目就相对有所减少，潜在于肠道内的其他异常肠道致病菌（如拟杆菌属）增加[13-14]。通过对便秘患者的肠道菌群研究，治疗FC的方法也相对增多，Kubota等[15] 对60例FC儿童随机分组进行双盲试验，结果表明给患儿补充罗伊氏乳杆菌能明显改善便秘的症状。另外有对患者进行肠道菌群移植治疗FC，改变粪便微生物群组成，使α多样性更高，达到预期疗效[16]。近年来，一些新型非特异性培养的分子技术都已经成功被科学家开发制造出来，包括荧光免疫印迹分析芯片、DNA检测芯片、实时荧光定量PCR技术（qPCR）芯片、变性梯度凝胶电泳（DGGE）芯片和高通量焦磷酸盐测序[17]。新一代的高通量焦磷酸盐测序的方法可以检测到数量更丰富的微生物类群，可以快速确定到属种的水平。Zhu等[18]做了一项研究，目的是探究FC儿童与正常儿童的肠道菌群异同，使用的检测方法就是新一代高通量焦磷酸盐测序。本研究试验首次采用了高通量焦磷酸盐测序法，大大地提高了检验数据来源的生物准确性，但报告病例数迄今仍然相当较少，而且几乎没有发现检测分离到乳酸杆菌、尤氏杆菌病和肠杆菌结核等常见菌群。后来运用高通量测序检测肠道菌群逐渐流行，Jiang等[19]想探讨Aricept能否影响到轻度阿尔茨海默病患者的肠道细菌的数量及丰度，使用高通量焦磷酸盐的方法来检测肠道中各类细菌的变化，其检测结果相比其他方法来说更令人信服；也有科研人员通过高通量测序分析ESRD和CKD的患者肠道菌群变化[20]，其检测结果相对让人满意。

3 便秘与菌群改变的机制探究

双歧杆菌作为肠道中常见的有益菌，它能够改善大便黏稠度、调控某些产物如短链脂肪酸的代谢，并且能够把寡糖酵解成乳酸和醋酸，使肠道蠕动更加顺畅，让粪便更容易到达肛门口完成排便[21-22]。然而，FC患者肠道菌群中双歧杆菌明显减少，这就使得粪便更难以排出体外。FC的成年人粪便样本中双歧杆菌和乳酸菌的数量显著减少，呼吸中的甲烷浓度也更高[23]。已有文献报道，甲烷可以通过抑制结肠平滑肌血管的强烈收缩，它减少了回肠和结肠的运输时间，引起慢速蠕动通便作用导致了便秘[24]。很明显，肠道菌群紊乱时，有菌群减少的同时，产生甲烷的菌属会增多，加剧病情的发展。5-羟色胺（5-HT）是一种重要的胆碱能递质，它能改善肠道通透性，使肠道具有更高的渗透压，水分增加，增加肠道的蠕动能力。5-羟色胺转运体（SERT）是一种跨膜转运蛋白，它对5-HT有很高的亲和力和转运功能。为探讨肠道菌群失调促进便秘的机制，Fu等[25]以60只SPF小鼠为研究对象，结果表明，便秘发生后，肠道菌群多样性降低，益生菌减少。肠道菌群失调会导致小鼠SERT表达水平升高，使5-HT含量降低，从而导致肠动力改变，肠黏膜保护屏障破坏，最终导致便秘。另外，脑肠菌群轴的理念日益被人们所接受，肠道菌群是在神经递质释放和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）活动中起重要作用，当肠道菌群紊乱时，会影响腸和脑神经递质的释放，影响迷走神经的活性，而精神系统的异常又影响肠道功能，从而使排便功能改变[26]。目前所探究的肠道菌群紊乱与FC的发生机制之间的关系还只是冰山一角，需要继续探究。

4 改善肠道菌群的方法

长时间便秘会引起人体内的肠道菌群紊乱，肠道菌群的失调又会反过来引起病情的加剧，人们逐渐认识到了调节肠道菌群恢复平衡对于治疗FC的重要性。目前的主要治疗方法有：粪便微生物移植、饮食干预、口服益生菌或者益生元[27]。粪便微生物群移植是一种直接改变受者肠道菌群，使其成分正常化并获得治疗效益的方法。自2013年美国食品和药物管理局批准菌群移植用于治疗复发性和难治性难辨梭菌感染以来，一直受到高度重视。从那时起，菌群移植的应用范围逐渐广泛，被人们所认知并探索应用于临床工作中。一篇2021年的报道显示：粪便微生物群移植是治疗慢传输型便秘的卓越临床疗法[28]。然而，这种方法对于医务人员的技术操作要求较高，有肠道出血及其他并发症，目前没有普及到所有医院中。随着经济的发展，人们对于饮食的要求也越来越高，“地中海饮食”是一种有利于健康的、清淡及富含营养的饮食方法，这种饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼类、海鲜等，其次才是谷类食物，Ghosh等[29]探究了地中海饮食方式对于老年人肠道菌群的影响，结果显示这种饮食方式能有效改善其健康状况，相比于其他方法，饮食干预副作用更小，但这种方法往往疗程较长，需要较长的时间才能体现出疗效。口服益生菌或益生元来改善肠道菌群紊乱目前是应用的较为广泛的方法，无需很高的技术操作，也不需要长期服用才能见到成效，益生菌与益生元协同使用可能是调节肠道菌群组成和功能的一种有前景的治疗方法[30]，现在市面上的益生菌粉种类也较多，大多还是以补充双歧杆菌及乳酸菌为主。虽然改善肠道菌群的方法有很多，但人的肠道菌群多样性及丰度更是难以想象，不同人失调的菌群也不一样，因此，对于改善肠道菌群的治疗方法还需要继续探究，在临床工作中，根据患者的病情选择个体化的治疗方法。

5 合生元治疗

合生元是益生菌和益生元的合成化合物[31]，它具有协同作用，能够促进有益菌的活性，有效改进排便困难的症状[32]，也可以为患者增加健康益处，减少腹泻的可能性，改善其免疫系统[33]，并且抑制有害细菌的生长，在胃肠道内创造一个相对良好的微环境。最新研究表明，花生四烯酸代谢随着合生元的摄入而下调。此外，它抑制了血清中促炎细胞因子的水平，包括脂多糖（LPS）、白细胞介素-6（IL-6）等。因此，食用合生元可通过调节肠道菌群、促进短链脂肪酸的产生和抑制炎症反应改善便秘[34]。女性便秘患者在使用双歧杆菌和乳酸菌一个月后，每周自己排便的次数可以增加，提高了患者的临床疗效；而男性便秘患者在使用低聚果糖、链球菌和乳酸菌一个月后，排便次数可以提高[35]，效果更好。Bazzocchi等[36]给予FC患者服用合生元制剂，该制剂由多种益生菌和合生元组成，观察8周后的治疗效果，粪便排泄量迅速增加，达到临床正常剂量水平，粪便转运时间明显减少。Waitzberg等[37]为研究合生元对FC患者的疗效，使用低聚果糖、乳酸菌和双歧杆菌有机组成一种合生元制剂，给予患者服用该合生元，疗程为30余天，观察并记录患者的排便次数，发现由低聚果糖和益生菌搭配的合生元组对患者症状的改善更优于单纯使用益生菌组。以上两项研究证实，与益生菌相比，合生元的治疗效果很好。但正因为合生元是益生元和益生菌随机组合而成的，不同成分的益生元和益生菌组合起来其所能发挥的生物学作用也必不相同。所以目前对于其药物组合选择的方式、剂量范围的合理选择、个性化药物定制面临的法律问题及其远期治疗的社会影响程度等课题仍将需要学者进一步探究。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文編辑：张爽）