氯吡格雷联合阿司匹林对急性脑梗死IL-18、IL-33、NT-proBNP的影响

王勇 黄春

【摘要】 目的：分析氯吡格雷聯合阿司匹林对急性脑梗死患者血清白细胞介素（IL）-18、IL-33及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平及疗效的影响。方法：选取萍乡市人民医院2020年7月—2021年8月收治的急性脑梗死患者72例，以随机数字表法分组，对照组（n=36）在常规治疗基础上使用氯吡格雷治疗，试验组（n=36）在对照组基础上使用阿司匹林治疗，两组均连续服药4周，比较两组炎症因子、NT-proBNP水平，并比较临床疗效及用药不良反应。结果：两组治疗7 d后IL-6、IL-18、IL-33、NT-proBNP水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。试验组临床总有效率为97.22%，高于对照组的77.78%，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组总用药不良反应发生率为11.11%，与对照组的8.33%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性脑梗死，可更好地发挥药效，提高临床效果，降低IL-6、IL-18、IL-33、NT-proBNP水平，安全有效。

【关键词】 氯吡格雷 阿司匹林 急性脑梗死 白细胞介素-18 白细胞介素-33 N末端B型利钠肽原

Effect of Clopidogrel Combined with Aspirin on IL-18， IL-33 and NT-proBNP in Acute Cerebral Infarction/WANG Yong， HUANG Chun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（03）： 0-076

[Abstract] Objective： The effects of Clopidogrel combined with Aspirin on serum interleukin-18， IL-33， and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） level and efficacy in patients with acute cerebral infarction. Method： Seventy-two patients with acute cerebral infarction admitted to Pingxiang People's Hospital from July 2020 to August 2021 were selected and divided two groups by random number table method. The control group （n=36） was treated with Clopidogrel on the basis of conventional treatment， and the experimental group （n=36） was treated with Aspirin on the basis of the control group. Both groups took the drug continuously for 4 weeks. The levels of inflammatory factors and NT-proBNP were compared between the two groups. The clinical efficacy and adverse drug reactions were compared. Result： The levels of IL-6， IL-18， IL-33 and NT-proBNP in two groups after 7 d of treatment were lower than those before treatment， and those in the experimental group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total clinical effective rate of the experimental group was 97.22%， which was higher than 77.78% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of adverse drug reactions in the experimental group （11.11%） and the control group （8.33%） （P>0.05）. Conclusion： Clopidogrel combined with Aspirin in the treatment of acute cerebral infarction can better exert its efficacy， improve clinical efficacy， and reduce the levels of IL-6， IL-18， IL-33 and NT-proBNP， which is safe and effective.

[Key words] Clopidogrel Aspirin Acute cerebral infarction Interleukin-18 Interleukin-33 NT-proBNP

First-author's address： Department of Emergency， Pingxiang People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.03.018

随着全球老龄化和心血管疾病的不断增加，急性脑梗死已成为严重的公共卫生问题。虽然现有的治疗方法有所改善，但对于高危患者来说，仍然需要更加有效的治疗策略[1]。氯吡格雷和阿司匹林是两种常用的抗血小板药物，已被广泛应用于预防和治疗心血管事件[2-3]。然而，单独使用氯吡格雷或者阿司匹林疗效并不理想，由于两者具有联合用药基础，从联合用药途径考虑，可能对疗效有改善作用。本研究比较氯吡格雷联合阿司匹林与单独使用阿司匹林的疗效差异，并评估血清生化指标的变化，旨在探究氯吡格雷联合阿司匹林对急性脑梗死患者血清白细胞介素（IL）-18、IL-33及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平及疗效的影响，希望能够促进氯吡格雷联合阿司匹林在急性脑梗死治疗中的应用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取萍乡市人民医院2020年7月—2021年8月收治的急性脑梗死患者72例，纳入标准：（1）符合文献[4]《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中急性脑梗死诊断标准；（2）发病与就诊时间不超过24 h；（3）首次发病；（4）未接受溶栓治疗。排除标准：（1）合并肝肾功能不全，血液系统等疾病；（2）对本次治疗药物有禁忌证；（3）近期使用过抗凝、抗血小板药物；（4）有活动性出血或凝血功能障碍；（5）妊娠期或哺乳期；（6）大面积脑栓塞、出血性脑卒中；（7）中途退出治疗。中途退出标准：（1）违反治疗方案，顺应性差；（2）出现严重不良反应或不良反应不能耐受；（3）患者或其家属要求停止试验。以随机数字表法分为试验组和对照组，各36例。研究经萍乡市人民医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 给予患者苯磺酸氨氯地平片（生产厂家：江西制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20083949，规格：5 mg/片）2.5～10 mg/次，1次/d，控制血压，使用硫酸氢氯吡格雷片[生產厂家：赛诺菲（杭州）制药有限公司，批准文号：国药准字J20180029，规格：75 mg/片]1片口服，１次/d，连续服药４周。

1.2.2 试验组 在对照组治疗基础上，使用阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹灵，生产厂家：Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，批准文号：国药准字J20171021，规格：0.1 g/片）1片口服，１次/d，连续服药４周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组治疗前及治疗7 d后炎症因子水平：选择BioMerieux.SA生产的型号为mini VIDAS全自动荧光免疫分析仪，配套试剂盒，采集患者就诊后24 h内（治疗前）及治疗7 d后清晨空腹血5 mL，离心5 min，取血清应用酶联免疫吸附试验对IL-6、IL-18、IL-33水平进行检测。（2）比较两组治疗前及治疗7 d后NT-proBNP：NT-proBNP检测方法与炎症因子一致。（3）比较两组治疗4周后临床疗效：以临床症状及神经功能缺损评分量表（NIHSS）对临床疗效进行评判，显效：临床症状基本消失，NIHSS评分较治疗前减少>45%；有效：临床症状有改善，NIHSS评分较治疗前减少18%～45%；无效：与上述不符[5]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（4）比较两组用药不良反应：记录在治疗开始后出现的用药不良反应，包括消化道出血、恶心呕吐、上腹疼痛、头晕等。

1.4 统计学处理

以Excel建立数据库，SPSS 24.0统计软件分析数据。计数资料以率（%）表示，组间采用字2检验，计量资料以（x±s）表示，符合正态性数据组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

试验组36例，其中男21例，女15例；年龄45～76岁，平均（58.31±5.14）岁；病程2～15 h，平均（8.11±2.05）h；合并糖尿病9例，冠心病7例，高血压8例，肥胖3例。对照组36例，其中男20例，女16例；年龄45～74岁，平均（58.09±5.22）岁；病程2～13 h，平均（8.02±2.09）h；合并糖尿病8例，冠心病8例，高血压9例，肥胖2例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组炎症因子水平比较

两组治疗前IL-6、IL-18、IL-33水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗7 d后IL-6、IL-18、IL-33水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组NT-proBNP水平比较

两组治疗前NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗7 d后NT-proBNP水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组临床疗效比较

试验组临床总有效率为97.22%，高于对照组的77.78%，差异有统计学意义（字2=6.222，P=0.013），见表3。

2.5 两组用药不良反应比较

试验组总用药不良反应发生率为11.11%，与对照组的8.33%比较，差异无统计学意义（字2=0.158，P=0.691），见表4。

3 讨论

急性脑梗死多发于中老年人群，而因老龄化严重，近几年发病率也逐年增加[6]。急性脑梗死的致死率及致残率都较高，对患者家庭的影响较大，因此如何更好地治疗，预防致死致残的发生，也就成为重要的探讨问题之一。有学者研究报道，急性脑梗死患者颈动脉狭窄会造成脑供血不足，通过病情不断进展，会出现斑块脱落，最终造成脑梗死[7]。急性脑梗死会因脑缺氧、脑缺血造成神经功能损伤。目前临床治疗常采用阿托伐他汀、阿司匹林、瑞舒伐他汀、氯吡格雷等，均是具有抗血小板聚集的作用，但单独使用一种药物的效果并不理想，无法达到预期效果。有研究报道，联合用药可更好抑制血小板聚集，预防血栓，修复神经细胞，效果较好[8]。

阿司匹林可抑制环氧合酶活性，对血栓烷A2的生成起到抑制作用，抑制血小板聚集，达到预防血栓效果，也有镇痛的作用[9]。且阿司匹林经胃肠道吸收，药效时间长，起效快，有抗酸性，毒副作用并不高。氯吡格雷有高选择性、不可逆性及特异性，是一种新型抗血小板聚集的药物，在代谢后，会生成活性代谢物，选择性强，属于二磷酸腺苷阻断剂，抑制血小板P2Y12受体结合，抑制介导糖蛋白复合物活化，从而达到抑制血小板聚集的目的，且会持续发挥作用[10]。且氯吡格雷吸收快，可阻止斑块内的巨噬细胞生成，加速平滑肌细胞的生成，维持斑块的稳定，避免斑块破裂，改善及保护神经功能。氯吡格雷通常对肝脏造成的伤害不大，当药物进入体内，会由肝脏代谢，注意药物剂量控制，不长期服用，氯吡格雷的安全性较高。本研究结果显示，试验组临床总有效率为97.22%，高于对照组的77.78%（P<0.05）。试验组总用药不良反应发生率为11.11%，与对照组的8.33%比较无统计学差异（P>0.05）。由此发现两种药物联合使用，并不会提高用药不良反应的发生，只会提高临床疗效。分析原因可能是两种药物起效快，且阿司匹林的药效时间长，可持续作用于血小板，抑制血小板聚集及凝固，从而预防血栓的形成，氯吡格雷也会改善及保护神经功能，降低NIHSS评分，提高临床疗效。两种药物联合作用，可加强抑制血小板聚集的能力，并改善及保护神经功能，控制病情。

据报道，急性脑梗死病情的发展与炎症应激异常、凝血功能障碍有关[11-12]。炎症反应会导致不稳定斑块出现局部免疫反应，加速血管内皮细胞凋亡，形成血栓，最终造成脑梗死。IL-18可对Fas-FasL系統介导细胞毒作用，直接对脑部造成损伤[13-15]。IL-33可调控多种免疫细胞分化，减轻血管炎症，升高后会造成Th1/Th2系统失衡，加重局部炎症[16-18]。NT-proBNP是BNP的裂解产物，也是脑钠肽家族中的一种，在急性脑梗死发生后，NT-proBNP水平会急剧上升，也是反映脑血管疾病的一种指标[19-21]。本研究结果显示，两组治疗7 d后IL-6、IL-18、IL-33、NT-proBNP水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组（P<0.05）。由此提示两种药物联合治疗可降低患者的炎症因子水平，也会降低NT-proBNP水平。分析原因可能是因为急性脑梗死患者的炎症反应，是由于脑细胞及组织出现损伤，导致的一种自然应激反应，而两种药物联合治疗后，通过抑制血小板聚集及凝固，在控制病情后，机体自我调节，从而间接降低炎症因子水平。

综上所述，两种药物相互协同作用，可更好地发挥药效，降低IL-6、IL-18、IL-33、NT-proBNP水平，提高临床疗效，且并不会提高用药不良反应。但本研究样本量较少，且研究时间较短，并未进行长期随访，因此仍需进一步研究，为临床治疗急性脑梗死提供更多参考依据。

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（收稿日期：2023-06-12） （本文编辑：何玉勤）