系统性红斑狼疮血液系统损害的机制及治疗研究进展

汤忠富 徐昌萍 程丽丽 戈扬 陈君洁 尚双双 李明 刘天阳 黄传兵

【摘 要】 血液系统损害是系统性红斑狼疮常见的系统损伤，可合并肾损伤、心脏和肺脏损伤。血小板减少、白细胞减少和贫血是系统性红斑狼疮血液系统损害的主要临床表现，可单一出现，也可同时出现。在系统性红斑狼疮疾病活动期，血液系统损害明显，通常由免疫介导的骨髓衰竭、过度的外周細胞破坏或某些药物和感染引起。系统性红斑狼疮合并血液系统损害的临床治疗方案体现个体化，现将近年来关于系统性红斑狼疮累及血液系统机制及治疗进行综述，为后续干预系统性红斑狼疮血液系统损害的研究提供参考。

【关键词】 系统性红斑狼疮；血液系统损害；血小板减少；白细胞减少；贫血；研究进展；综述

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，受累于多系统。本病临床表现不同，从轻微的皮肤黏膜表现到多器官和严重的中枢神经系统受累［1］。致病因素涉及表观遗传、激素和环境等。病理先天免疫和适应性免疫的激活，导致T细胞激活自身反应性B细胞，使免疫复合物沉积在组织中，从而引发自身免疫反应，单个器官或全身受累［2］。SLE的免疫微环境能够促进免疫细胞的代谢重编程，导致免疫稳态失调，引发自身免疫炎症。不同的免疫细胞亚群通过交替氧化还原敏感信号通路放大炎症反应，处于高度代谢活跃状态，对SLE发病至关重要［3］。血液系统损害是SLE常累及的系统，多由循环自身抗体导致血细胞破坏增加，出现白细胞、红细胞、血小板减少，凝血功能障碍等血液学改变。本文主要围绕SLE血液系统损害情况分层次综述，为进一步研究SLE血液系统损害提供方向和依据。

1 SLE血液系统损害的机制

1.1 SLE相关血小板减少

1.1.1 概况 血小板减少是SLE常见的血液学特征，10%～40%的患者会出现。血小板减少可以早于SLE的其他临床表现，表现为孤立的血液系统损害［4］。然而，严重的血小板减少症相对罕见。血小板减少症与SLE疾病活动及病情缓急有关，如神经精神症状、肾脏受累以及溶血性贫血。有研究表明，血小板减少也会对SLE的预后和生活质量产生影响，通常合并其他器官受累，如狼疮肾炎、心包炎及间质性肺病等系统损害［5-6］。严重的血小板减少有很大的出血风险，造成凝血功能异常，增加SLE死亡率。AHN等［7］回顾性研究发现，原发性免疫性血小板减少症患者发展成SLE相关高危因素有年龄（< 40岁）、器官出血、ANA阳性。JUNG等［8］回顾性评估230例SLE血小板减少症患者，严重血小板减少症的出血并发症更常见，血小板减少症完全缓解是一个重要的预后因素。因此，临床应密切监测血小板减少症的严重程度和对治疗的反应，以评估SLE患者的预后。

1.1.2 机制 SLE血小板减少有3种原因，包括骨髓功能障碍、脾脏功能亢进和血小板破坏过多，最常见的是免疫介导性血小板破坏增加［9］。免疫性血小板减少症（ITP）是SLE常见合并症。目前，确定的导致循环血小板数量减少的潜在机制是多种抗血小板抗体与血小板抗原结合和抑制巨核细胞生成，主要抗原靶点包括纤维蛋白原受体糖蛋白（GP）Ⅱb-Ⅲa，血管性血友病因子受体GPⅠb-IX

和胶原受体GPⅠa-Ⅱa［10］。BARONI等［11］通过临床对照研究发现，细胞凋亡引起的血小板清除以及抑制血栓形成而导致的血小板生成受损可能是SLE血小板减少症的相关机制。血小板细胞凋亡途径在SLE合并血小板减少中存在，也是导致血小板破坏的机制之一。LEV等［12］研究发现，血栓形成关键步骤的异常是导致ITP血小板生成减少的新机制。有研究发现，SLE患者血清中血小板生成素（TPO）水平较高，抗TPO抗体水平也升高，与SLE血小板减少密切相关［13］。TPO是一种肝脏产生的蛋白质，可驱动巨核细胞成熟。LU等［14］研究发现，20%的患者TPO水平升高，但与SLE中血小板减少或血栓形成的发生没有密切关系。巨噬细胞炎性蛋白-1α是导致SLE患者TPO水平升高的主要因素，可能是由于其对巨核细胞功能的抑制作用。有报道称，在排除非药物性原因下，SLE患者在服用硫酸羟氯喹后出现血小板减少，这是少见的不良反应，其原因及发生率尚未明确［15］。虽然SLE相关血小板减少机制尚未完全明确，但血小板表面抗体形成和细胞凋亡加快血小板破坏是其重要机制。

1.2 SLE相关白细胞减少

1.2.1 概况 白细胞减少是SLE常见的临床表现，常合并淋巴细胞和中性粒细胞减少。其中淋巴细胞减少与SLE疾病严重程度有关，独立的危险因素是抗ds-DNA抗体、Coombs试验阳性、血小板计数降低和管型尿［16］。T细胞淋巴细胞减少症是淋巴细胞减少症中最常见的一种，淋巴细胞减少本身可能导致自身免疫，也可能是SLE疾病活动的结果［17］。中性粒细胞特异性自身抗体和加速凋亡可能是SLE中性粒细胞减少的主要原因，严重的中性粒细胞减少症可导致危及生命的全身感染［18］。MARTIN等［19］研究发现，SLE患者体内T淋巴细胞，尤其是CD4+，其减少涉及淋巴细胞毒性抗体、细胞凋亡过量、T细胞补充介导的细胞溶解敏感性增加。SLE患者淋巴细胞减少与其他血细胞减少无关，与疾病活动度、内脏损伤评分相关。MEYER等［20］将208例中性粒细胞减少症与779例无中性粒细胞减少症的SLE患者比较发现，慢性中性粒细胞减少症与抗Ro/SSA抗体有关，中、重度中性粒细胞减少症与伴有口腔溃疡有关。因此，白细胞减少在SLE患者用药选择中具有重要指导意义，免疫抑制剂的治疗需及时关注白细胞计数，避免加重血细胞破坏。

1.2.2 机制 SLE白细胞减少可能是由于疾病活动以及感染，药物毒性或血液系统疾病，有报道称，白细胞减少与淋巴毒性和抗中性粒细胞抗体有关［21］。既往研究表明，在淋巴细胞减少的SLE患者中，Fas抗原（CD95）是一种膜相关分子，介导凋亡细胞死亡，可能在诱导和维持T细胞耐受性中发挥作用，具有Fas抗原表达增加的T细胞在体内对凋亡细胞死亡高度敏感，可能是SLE淋巴细胞减少的机制之一［22］。LI等［23］研究发现，抗中性粒细胞抗体在活动性SLE患者中更常见，并且与淋巴细胞减少、疾病活动度和狼疮性肾炎相关。KATSUYAMA等［24］研究发现，剪接因子SRSF1水平与SLE患者的淋巴细胞减少相关，小鼠T细胞中SRSF1选择性缺失导致T细胞淋巴细胞减少，细胞凋亡增加，抗凋亡Bcl-XL表达降低。既往研究证明，Toll样受体7（TLR7）和B细胞受体（BCR）途径的共同激活调控SLE中B细胞存活或死亡状态［25］。在SLE患者的外周血单核细胞（PBMCs）中，CD19+ CD27-和CD19+ IgM+ B细胞亚群的死亡率增加。活动性SLE患者CD19+ B细胞的基因微阵列分析表明，差异表达基因与TLR7、BCR、细胞凋亡、坏死性凋亡和免疫途径密切相关［26］。SKARE等［27］研究发现，抗β2-胶质蛋白1是一种抗磷脂抗体，存在于SLE患者中，与淋巴细胞减少症相关，提示抗磷脂抗体可能激活淋巴细胞破坏机制。同时，淋巴细胞数量减少与抗核抗体（ANA）之间存在显著相关性，与体内多抗体产生导致淋巴细胞破坏可能性大。总体而言，对于SLE白细胞减少机制目前不明确，主要与机体免疫介导的细胞凋亡和破坏过多、药物引起骨髓抑制等有关。

1.3 SLE相关贫血

1.3.1 概况 SLE贫血主要包括慢性贫血和自身免疫性溶血性贫血（AIHA）［28］。AIHA发生在约10%的SLE患者中，是SLE常见的严重并发症。BERNARDOFF等［29］纳入8286例SLE患者，发现20.5%的抗磷脂抗体阳性SLE患者患有AIHA，而抗磷脂抗体阴性SLE患者中AIHA为8.7%，且体内炎症指标越高，出现AIHA的可能性越大。AIHA是SLE患者中较为严重的临床表现，影响疾病的预后，临床上需要及时干预［30］。慢性贫血表现为血红蛋白持续降低，伴有红细胞减少、低蛋白血症，导致患者生活质量差。部分SLE患者也会合并再生障碍性贫血，骨髓活检显示骨髓纤维化，并伴有脾肿大，多由免疫介导的造血干细胞破坏导致全血细胞减少的结果［31-32］。总之，SLE相关贫血类型较多，需鉴别诊断，进一步区分，便于临床干预治疗。

1.3.2 机制 在SLE患者中，贫血可以是免疫和非免疫介导的［33］。SLE慢性贫血的病因尚不完全清楚，自身抗体、T淋巴细胞和细胞因子失调可影响骨髓红细胞生成，导致贫血。SLE患者的促红细胞生成素（EPO）水平降低，即使在没有抗EPO抗体的患者中也是如此，抗EPO抗体也可能反映SLE疾病活动，其与较低的血清补体（C3、C4）和较高的抗ds-DNA抗体水平相关。因此认为，贫血可能与抗EPO抗体有关［34］。HANDONO等［35］研究发现，SLE贫血患者的CD4CD57、CD8CD57和γ干扰素较高，而白细胞介素-2较低。贫血可能是由于SLE免疫衰老，调节SLE炎症反应并引起铁代谢失调。有研究表明，SLE患者的红斑加重，也可导致贫血，潜在机制可能是红细胞中ROS的过度形成造成血细胞过度破坏［36］。GAMAL-ELDEEN等［37］发现，SLE合并溶血性贫血患者体内miR-210/缺氧诱导因子-1α水平失调，表明缺氧途径可能在这些疾病的发病机制和并发症中起重要作用。YANG等［38］分析SLE患者血清炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素与贫血程度和血管内皮功能的关系，发现贫血的发生率与细胞因子水平呈显著正相关。贫血机制复杂多样，且贫血类型较多，还需进一步深入研究。

2 SLE血液系统损害的治疗

2.1 常规治疗

2.1.1 糖皮质激素 对于SLE，糖皮质激素是首选药物，具有很强的抗炎抗免疫功效，對于AIHA、免疫性血小板减少症疗效显著。SLE患者激素治疗量在0.5～1.5 mg·kg-1·d-1，合并血液系统损伤提示病情活动高，需根据个人情况加大激素用量。糖皮质激素主要与激素受体结合，促进细胞蛋白质的合成，影响免疫细胞质膜上的钙钠离子循环，调节细胞代谢过程，进而起到抗炎、抑制免疫作用［39］。SLE血液学改变多以免疫功能紊乱造成血细胞过度破坏，糖皮质激素仍是基础用药，且疗效显著。

2.1.2 免疫抑制剂 SLE激素治疗效果不佳时，需加用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯等。有研究显示，通过大剂量的环磷酰胺冲击治疗SLE合并AIHA，能改善溶血状态，提高治愈率［40］。PARK等［41］临床报道SLE难治性血小板减少症患者2例，通过低剂量环磷酰胺，每2周1次，1次500 mg静脉滴注，治疗3个月后成功诱导缓解，继续用低剂量甲泼尼龙和吗替麦考酚酯控制。临床灵活使用糖皮质激素联合免疫抑制剂对于SLE血液系统损伤意义重大；但风险较大，需定期评估其安全性和有效性。

2.1.3 免疫球蛋白 免疫球蛋白主要由IgG组成，也由IgA、IgM、细胞因子和免疫调节肽组成，能够诱导调节性T细胞，消除自身反应性B淋巴细胞［42］。近年来，用于治疗SLE合并特发性血小板减少性紫癜和溶血性贫血，能明显缓解病情，降低疾病活动［43］。免疫球蛋白治疗SLE合并难治性血液系统损害有一定的优势，但需规范使用，保证患者的安全性。国外一项关于免疫球蛋白治疗SLE的Meta分析得出，静脉滴注免疫球蛋白与SLE疾病活动度的显著降低、补体水平的改善和血小板的升高有关［44］，且安全性高，不良反应少。

2.1.4 生物制剂 对于激素联合免疫抑制剂效果不佳的SLE患者，在经济条件允许下可以使用生物制剂，如利妥昔单抗、贝利尤单抗。SERRIS等［45］观察利妥昔单抗治疗71例SLE相关免疫性血细胞减少症的有效性和安全性，结果显示，利妥昔单抗的总体初始缓解率为91%（免疫性血小板减少性紫癜为87%，AIHA为5.60%），完全缓解达5.26%，仅有3例发生感染。说明利妥昔单抗治疗SLE相关血细胞减少安全性高。生物制剂的使用对于SLE病情稳定有很大的帮助。

2.1.5 血浆置换 血浆置换是一种新型治疗自身免疫性疾病的技术，可以清除循环中致病性蛋白分子或蛋白结合物质，同时可以补充外源性血浆或蛋白，调节机体免疫系统［46］。其适用SLE重症患者，如伴有重度血细胞减少。有研究显示，血浆置换联合激素、环磷酰胺治疗SLE后，血清中抗ds-DNA抗体、炎症因子显著下降，临床症状如高热、红斑、关节痛明显缓解［47］。MA等［48］临床使用血浆置换和低剂量的利妥昔单抗（每周100 mg，持续4周）治疗SLE相关的难治性血栓性血小板减少性紫癜患者，效果良好。有研究表明，血浆置换和静脉冲击环磷酰胺治疗可降低SLE患者的疾病活动度，减少B淋巴细胞数量，同时促进表型抑制性T淋巴细胞群的出现改变细胞免疫［49］。

2.1.6 血液系统重度损伤的治疗 SLE重度活动时，血液系统损伤严重。如血小板重度减少

（< 25×109·L-1），需及时输注血小板和注射促血小板生成素，避免引发大出血危及生命。重度贫血（血红蛋白< 60 g·L-1）患者，输注红细胞悬液或血浆纠正贫血；待血红蛋白逐渐上升后，配合口服铁剂、注射促红细胞生成素等。重度白细胞减少，需应用大剂量糖皮质激素和免疫球蛋白冲击治疗，降低疾病活动。在SLE重度活动时，患者病情危急，及时对症处理是关键。

2.1.7 中醫药 SLE属中医学“阴阳毒”范畴，对于SLE血液系统损害的干预治疗，中医药有着独特的优势。中医学认为，SLE主要病机为脾肾亏虚，机体阴阳失衡，气血生化匮乏，导致三系减少。黄传兵［50］针对SLE血小板减少，以脾肾为方向，临床应用健脾滋肾法治疗SLE血小板减少效果明显，多使用黄芪、熟地黄、菟丝子、白术等补益药，能显著降低血小板表面抗体和炎症因子，显著升高血小板计数。在临床SLE达标治疗中，中医药发挥着重要作用，能够稳定血液系统指标，改善中医证候，有助于激素的减撤，同时缓解西药的不良反应，提高生活质量［51］。对于SLE危急重症患者，西药及时控制，联合中药干预，能显著提高临床疗效，达标率高，能持续稳定病情进展。

3 小 结

血液系统损害关乎SLE患者的生活质量和疾病预后，其临床表现可早期出现，需要与原发性血液疾病相鉴别，避免误诊。SLE常见的血液学表现有贫血、血小板减少、白细胞减少等，它们可单独出现也可同时出现。血细胞减少程度与疾病活动度呈正相关，其机制多样，原理复杂，通常由免疫介导的骨髓衰竭、过度的外周细胞破坏或某些药物和感染引起。关于SLE合并血液学变化的治疗一直是风湿界的难点，需要不断探索致病机制，寻找最佳治疗方案，突显个体化治疗，进而造福广大SLE患者，为他们带来新希望、新方法。

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收稿日期：2023-11-03；修回日期：2023-12-24