网膜素-1在糖尿病肾病中的保护作用机制研究进展

刘阳春 何依草 周大舜 张海松

基金项目：河北省引进留学人员资助项目（C202110357）

作者单位：071000   保定，河北大学附属医院肾内科

通信作者：张海松，E-mail： xusz6409@163.com

【摘要】糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症中的一种，也是终末期肾病发生的主要原因。炎症反应、氧化应激、内皮细胞和足细胞功能障碍以及代谢异常在糖尿病肾病发病过程中发挥重要作用。越来越多证据表明脂肪因子网膜素-1（omentin-1）具有多种生物学效用，可以起到肾脏保护作用。在糖尿病肾病患者中，omentin-1水平普遍减低，导致其抗炎、抗氧化应激、改善内皮以及足细胞功能、改善胰岛素抵抗等功能发生障碍，进一步加重肾病的进展。文章从omentin-1参与调节炎症、氧化应激、改善内皮细胞以及足细胞功能、改善胰岛素抵抗等方面进行综述，探讨其在糖尿病肾病中的保护作用机制，为糖尿病肾病的诊治研究提供新的思路。

【关键词】网膜素-1；糖尿病肾病；作用机制；氧化应激；胰岛素抵抗

Research progress in the protection mechanism of omentin-1 in diabetic nephropathy Liu Yangchun， He Yicao， Zhou Dashun， Zhang Haisong. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China

Corresponding author： Zhang Haisong， E-mail： xusz6409@163.com

【Abstract】Diabetic nephropathy is one of microvascular complications of diabetic nephropathy （DN） and the main cause of end-stage renal disease. Inflammation， oxidative stress， endothelial and podocyte dysfunction and metabolic abnormalities play critical roles in the pathogenesis of DN. Increasing evidence has demonstrated that omentin-1 exerts a variety of biological effects and can play a role in kidney protection. In DN patients， omentin-1 levels are generally reduced， which impairs anti-inflammation， anti-oxidative stress， endothelial cell and podocyte function and insulin resistance， and further aggravates the progression of nephropathy. In this article， the protection mechanism of omentin-1 in DN was illustrated from its role in the regulation of inflammation， oxidative stress， improvement of endothelial cell and podocyte function， and improvement of insulin resistance， aiming to provide novel ideas for the diagnosis and treatment of DN.

【Key words】Omentin-1； Diabetic nephropathy； Mechanism； Oxidative stress； Insulin resistance

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最严重的微血管并发症，同时也是终末期肾病的主要病因。随着现代生活水平的提升，糖尿病的发病率不断升高，DN的发病率也随之逐年上升。2021年一项覆盖世界97.3%的人口统计数据显示：糖尿病导致的终末期肾衰竭事件的比例从2000年的22.1%增加至2015年的31.3%［1］。此外，DN占慢性肾脏病（CKD）伤残调整生命年（DALYs）的30.7%，是任何原因的DALYs绝对数量最大贡献者。据全国血液净化病例信息登记系统显示，截至2022年底，中国需要肾脏替代治疗的CKD中，DN占21.1%，并且人数逐年上升［2］，给患者家庭和社会带来了极大的经济负担。然而，目前DN的发病有多种病理生理机制参与，且各种机制之间相互作用，目前仍然没有特效药物可以治疗DN。近年来相继有研究报告，网膜素-1（omentin-1）能够同时抑制炎症、氧化应激，改善内皮细胞功能以及保护足细胞、改善胰岛素抵抗（IR），延缓DN的进展，这为其成为DN的一种新型治疗方向提供了研究基础［3-5］。本文就omentin-1在DN中的保护作用机制做一综述，希望能为DN未来的诊断、治疗以及预防提供新的思路。

一、Omentin-1 的生物学功能

Omentin是由313个氨基酸组成的分泌性蛋白质，氨基末端具有由16个氨基酸组成的高度疏水的蛋白质分泌信号肽，其相对分子质量为34 kDa ［6］。omentin在人体内分布广泛，大量存在于内脏脂肪组织中，在心外膜脂肪、气道杯状细胞等也有表达。由于omentin是一种分泌蛋白，在人体血液中也存在，其质量浓度正常水平约为100～800 ng/mL。

在体内有两种亚型即omentin-1和omentin-2。血液中主要以omentin-1为主，omentin-1也是目前研究最为广泛的亚型。

Omentin-1可以通过与整合素受体结合来抑制巨噬细胞中的细胞凋亡和促炎细胞因子表达，但在其他细胞中特异性受体目前尚未确定［7］。有研究显示，omentin-1可以通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路来抑制肾小球以及其他组织中的炎症［8］。通过激活通路核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，抑制氧化应激［9］。通过促进一氧化氮（NO）产生来改善内皮功能、调整脂代谢改善足细胞功能以及改善IR［3， 10-11］。炎症、氧化应激、足细胞以及内皮细胞功能障碍、IR等病理机制均参与DN的发生、发展［12-13］。这表明omentin-1可能通过调节以上机制抑制DN的进一步肾损伤。

二、Omentin-1 在DN中的保护作用机制

近年来，已有学者对DN与omentin-1的关系进行研究，发现DN患者中omentin-1水平普遍下降，且与肾小球滤过率呈正相关［4］。Song等［14］报道，在DN小鼠中注入omentin-1后，血清肌酐下降，且肾小球肥大、肾小球基底膜增厚得以改善。一项探究腹膜透析患者预后研究发现，较高的血浆omentin-1水平与随后2年的入院人数较少和住院时间较短相关［15］。类似地，一项关于腹膜透析患者的研究显示，高水平omentin-1组的心脑不良事件发生风险低于低水平组［5］。以上表明omentin-1可能是DN中的一种保护性因子，其水平降低预示着患者结局更差，死亡风险更高。但目前尚未明确omentin-1如何影响肾脏疾病。相关研究显示，omentin-1可能是通过抗氧化应激、抗炎、保护内皮细胞以及足细胞、抗IR等减轻DN。

1. Omentin-1抗炎以及抗氧化

DN中，长期的高血糖以及生成的晚期糖基化终产物等因素，激活了多种炎症信号通路，促进趋化因子和细胞因子的生成，发生炎症反应，参与DN的进展。其中促炎NF-κB信号通路与抗炎Nrf2通路起着关键作用［16］。

高血糖刺激多亞基IκB激酶（IKK）磷酸化为IκBα，随后被泛素化和降解并且激活NF-κB，NF-κB释放到细胞核中，与其结合位点结合激活其转录，促进各种黏附因子［单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）］以及炎症因子（TNF-α、IL-1 β）的释放，从而促进DN的发展。Ke等［17］在DN小鼠中发现，增加NF-κB表达，然后NF-κB被转移到细胞核中，诱导下游的TNF-α和IL-1β产生，共同介导足细胞损伤。DN小鼠的肾小管细胞中NF-κB活化的上游激酶A蛋白激酶1（ALPK1）、NF-κB表达增加，ALPK1可能通过NF-κB通路释放炎症介质，介导肾纤维化［18］。研究者发现，使用NF-κB抑制剂可以减轻DN大鼠中的病理变化如肾小球增生、系膜基质增多，以及降低血清肌酐水平及减少尿蛋白的排泄［19］。所以如果能够抑制NF-κB通路引发的炎症反应，就能部分延缓肾脏疾病进展。Omentin-1通过多条信号通路抑制炎症反应、氧化应激，其中之一是通过抑制NF-κB通路实现的。Zhou等 ［8］发现，博来霉素可促进原代腹膜巨噬细胞中NF-κB 的核移位，而加入omentin-1处理后核移位减少，同时还降低了MCP-1的表达。类似地，Wang 等［20］在暴露于内毒素的巨噬细胞中发现，omentin-1以剂量依赖性方式降低NF-κB p65的蛋白表达水平，从而发挥抗炎作用。由此得出，omentin-1可以作为NF-κB抑制剂，通过抑制下游的一系列炎症反应来缓解肾脏的肾小球硬化以及小管纤维化。

氧化应激可诱发炎症，炎症也可以加重氧化应激，两者相互作用，共同损伤肾脏。氧化应激是指活性氧（ROS）的产生增加，氧化系统与抗氧化防御机制间的不平衡状态。NF-κB可被活化的Nrf2抑制，Nrf2除了能够抑制炎症反应外，还是抗氧化应激的中心，在DN中发挥着保护作用。在病理条件刺激下，Nrf2与Keap1解偶联，Nrf2转移入核，在下游结合抗氧化反应元件，诱导抗氧化。同时Nrf2能减少IKK磷酸化，减少NF-κB激活，从而减轻炎症反应［21］。一项体外研究发现，黄芩苷处理DN小鼠，激活DN小鼠被抑制的Nrf2信号转导，增强抗氧化应激能力，保护肾脏免受损伤［22］。Omentin-1还可能通过激活Nrf2通路抑制炎症。Tao等［9］在炎症性肠病小鼠模型腹膜内注射omentin-1后发现，细胞核内Nrf2水平升高，同时炎症因子IL-1β、TNF-α以及ROS水平下降，抗氧化物谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的产生增加。另有证据表明加入omentin-1治疗后，Nrf2的表达高于 DN组，且肾脏病理表现如肾小球肥大、肾小球基底膜增厚等均有改善［13］。以上证明了omentin-1部分通过调节Nrf2通路，促进抗炎作用以及抑制氧化应激保护肾脏。

因此， omentin-1可能通过抑制NF-κB通路以及激活Nrf2通路，抑制炎症以及氧化应激反应，进一步减轻肾小球硬化以及肾脏纤维化，延缓肾脏受损。

2. Omentin-1改善内皮细胞以及足细胞功能

DN的本质是糖尿病的一种微血管并发症，内皮细胞损伤在DN的发展起着关键作用。高血糖状态、肾小球高滤过等因素增加内皮细胞的负担，从而加速细胞的损伤。内皮细胞是构成肾小球滤过膜的主要结构，其破坏会导致滤过、通透性增加，增加了蛋白滤过；内皮细胞受损后，其生成的血管舒张因子NO减少，且由于NO主要通过内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生，两者相互促进，NO产生和利用度减少会导致内皮细胞功能障碍［23］。Nishimura 等［24］发现，eNOS与载脂蛋白E基因敲除小鼠（DKO）相较于载脂蛋白E基因敲除小鼠（ApoEKO），DKO的肾损伤分子-1蛋白、肾纤维化相关基因mRNA表达较高，证实敲除eNOS基因会加速肾小管损伤、纤维化和肾脏的衰老，说明内皮细胞损伤不仅造成结构损伤，还影响了其功能，两者共同加速肾脏疾病的进展。因此，将改善内皮细胞作为靶目标，可以改善DN。研究证明，omentin-1可以改善内皮细胞功能，增加NO的表达，并且改善后有助于延缓DN进展。目前关于omentin-1保护内皮细胞的具体机制未完全阐明，可能是通过激活腺苷酸激活蛋白激酶/蛋白激酶B /eNOS（AMPK/AKT/eNOS）信号通路，恢复NO水平实现的。在野生型小鼠中，用生理浓度的omentin-1治疗会使内皮细胞分化增强、凋亡减少［10］。同时用omentin-1处理人脐静脉内皮细胞发现AMPK、AKT和eNOS的表达和磷酸化增加，表明omentin-1通过激活AMPK/AKT/eNOS信号通路来改善内皮细胞功能。类似地，Liu等［25］也证明omentin-1通过激活AMPK/AKT/eNOS增加NO产生，防止高糖诱导的血管内皮功能障碍。可见，omentin-1通过增加NO产生来防止DN中血管内皮障碍，防止肾脏功能障碍的进一步恶化。

足细胞也是构成肾小球滤过屏障的主要结构，足细胞的丢失和损伤是DN的早期特征。炎症、氧化应激和脂代谢紊乱等参与了足细胞损伤，其中脂代谢紊乱在足细胞损伤中起着主要作用。DN患者通常合并有脂代谢紊乱，这无疑使DN陷于恶性循环。相关研究显示，足细胞膜上表达ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1），能够减少LDL，启动胆固醇逆转运过程，减少足细胞胆固醇的蓄积［26］。研究发现高血糖可通过抑制ABCA1 表达，使胆固醇外排受损，促进胆固醇积累，表明高血糖状态会加重足细胞胆固醇的积累，从而引起足细胞功能紊乱、死亡，导致滤过屏障破坏，尿蛋白增多［27］。

上述研究表明，如果能够保护足细胞免受脂质累积引起的损伤，就可以有效改善DN。上调omentin-1的表达能够促进足细胞ABCA1的表达，减轻胞内胆固醇沉积进而改善足細胞功能，促进骨架重构，进一步改善肾脏结构与功能［3］。另外，有研究显示omentin-1水平与HDL呈正相关，与甘油三酯呈负相关［11］。上述研究提示omentin-1通过抑制脂质在足细胞中的蓄积以及调节循环中的脂质水平，减轻脂肪对肾脏的损伤。

3. Omentin-1改善IR

IR是由于肝脏、脂肪等胰岛素靶组织对其不敏感而引起的一种病理过程，为DN患者常见代谢改变。研究显示IR和肾小球滤过率呈负相关，终末期肾病患者中几乎普遍存在IR。IR可加剧肾小球的高滤过，并引起肾小球肥大，内皮细胞破坏，导致滤过膜破坏，尿蛋白增加［28］。王玉等［29］研究发现，用黄蜀葵花总黄酮治疗DN大鼠，不仅能改善血清肌酐、尿白蛋白、IR指数等指标，而且能改善肾小球硬化以及足细胞损伤，说明抑制IR能有效抑制肾脏的进一步损伤。Omentin-1已被证实可以改善IR，可通过直接或间接激活胰岛素信号通路如腺苷酸激活蛋白激酶/乙酰辅酶A羧化酶（AMPK/ACC）通路来改善IR。研究证明，omentin-1增加AMPK磷酸化，AMPK下游的ACC也以剂量依赖性方式磷酸化，最终增加脂肪酸氧化。同时omentin-1抑制AMPK的另一个下游靶点p70S6K的磷酸化，导致胰岛素信号通路增强，包括肌细胞中AKT磷酸化，AKT磷酸化后促进葡萄糖转运蛋白4向质膜的易位，最后促进葡萄糖摄取，抑制糖原合成［30］。另外omentin-1水平可上调脂联素水平，脂联素与其受体结合后，激活 AMPK通路，进而导致脂肪酸氧化、葡萄糖摄取，使胰岛素敏感性增加［31］。综上所述，脂肪组织分泌的omentin-1通过直接或间接激活AMPK/ACC缓解IR，进一步抑制DN的发生、发展。

三、Omentin-1在DN中的临床应用前景

提高omentin-1水平被认为是改善DN的一种新方法，已有研究者将其作为DN治疗的靶点进行深入研究。Miklankova等［32］研究表明，加入单不饱和脂肪酸有助于升高糖尿病前期模型大鼠的循环omentin-1水平，并且缓解慢性炎症，提高胰岛素敏感性。传统的一线降糖药物如二甲双胍、新型降糖药物胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂也被证明可以提高糖尿病患者循环omentin-1水平，改善胰岛素敏感性。Chewcharat等［33］的一项荟萃分析表明，不饱和脂肪酸（Omega-3脂肪酸）可减少1型和2型糖尿病患者的尿蛋白量，且与安慰剂组相比较，Omega-3脂肪酸干预组的估计GFR较高。二甲双胍作为AMPK活化剂可以减轻高血糖所致的肾损伤［34］。由此证明，GLP-1激动剂能够预防大量白蛋白尿的发生和减缓肾损伤向终末期肾病进展［35］。通过给予二甲双胍以及GLP-1激动剂、调节饮食等可能有助于提升omentin-1水平，间接改善肾功能。提高omentin-1水平可能可以作为一个新的治疗靶点，研究和开发omentin-1的新型激动剂，改善DN患者的预后。

四、结语及展望

Omentin-1可通过抑制氧化应激、抗炎、改善内皮细胞和足细胞功能，以及改善IR等机制抑制DN的发生、发展，从而降低DN患者的死亡风险。然而，omentin-1水平在DN患者中普遍下降，提示其结局差、死亡风险高。因此，提升omentin-1水平有助于防止DN的发展和改善不良预后。尽管omentin-1在治疗DN方面具有潜力，但目前仍面临一些挑战。部分药物由于其存在的不良反应和禁忌证限制了其在DN中的广泛应用。因此，未来的研究可以致力于开发omentin-1的新型激动剂来延缓肾脏的进展。为更好地了解omentin-1在肾脏疾病中的作用机制，需要设计合理的临床前研究，探究omentin-1与其他相关因子之间的相互作用，以及omentin-1对肾脏结构和功能的影响，为开发新的治疗方法提供科学依据，为肾脏疾病提供新的治疗思路。

参 考 文 献

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（收稿日期：2023-10-11）

（責任编辑：林燕薇）