三指标联合模型对老年射血分数降低心力衰竭稳定期患者预后预测价值

许晓东, 郭 燕, 谭碧松, 陈 剑

1.广州市妇女儿童医疗中心柳州医院 成人内科一病区,广西 柳州 545006;2.青海省人民医院 病理科,青海 西宁 810007;3.柳州市人民医院 心内科,广西 柳州 545026

射血分数降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction hfpef,HFrEF)是多种心脏疾病的严重表现或终末阶段,以左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%为特征,预后差,存活率低[1-2]。我国心力衰竭患病率为0.9%,75岁以上人群患病率高达3.2%,其中约40%为HFrEF[3]。血管抑素-1(vasostatin-1,VS-1)是嗜铬蛋白A(chromogranin A,CgA)的衍生肽之一[4-5]。有研究报道,心肌梗死、扩张型心肌病、慢性心力衰竭等多种心血管疾病患者血液VS-1水平显著上调,与患者的发病率和/或病死率存在一定的相关性[4-6]。但VS-1是否可作为心力衰竭患者预后评估的生物指标少见报道。临床将心力衰竭分为稳定期和恶化期,稳定期指症状和体征稳定,恶化期指既往治疗稳定但心力衰竭的体征和症状不断升级[7-8]。本研究纳入60～80岁经临床确诊的HFrEF稳定期患者,基于性别、年龄、心功能、LVEF及血清CgA、VS-1、B型利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)构建预测模型,并对该模型评估HfrEF患者预后的价值进行分析。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2021年7月1日至2022年12月31日于广州市妇女儿童医疗中心柳州医院成人内科确诊为HfrEF的225例患者为研究对象。纳入标准:(1)处于心力衰竭稳定期且正在接受规范的药物治疗;(2)年龄60～80岁;(3)纽约心脏协会心功能分级(New York Heart Association,NYHA)为Ⅰ～Ⅲ级[2]。排除标准:(1)入组后未在6个月内进行复查或随访;(2)入组后未能遵医嘱持续进行治疗;(3)入组后发生急性心肌梗死、恶性肿瘤、严重感染性疾病、严重凝血功能障碍、自身免疫疾病、认知功能障碍、肺栓塞、骨折及手术。按入组时间,将自2021年7月1日至2022年6月30日的入组者纳入训练集(n=172),将自2022年7月1日至2022年12月31日的入组者纳入验证集(n=53)。本研究为单中心回顾性研究,经医院伦理委员会审批免于知情同意(伦理批件编号:2023-026)。

1.2 研究方法 详细记录入组患者ID号、年龄、性别、临床诊断、NYHA分级、LVEF、BNP和NT-prBNP值。采集患者外周静脉血,分离血清,进行检测。采用CgA抗体(aa 158-457)(Santa Cruz,sc-271738)、CgA蛋白(aa 19-457)(Abcam,ab85486)、VS-1抗体(aa 17-76)(Beijing 4A Biotech Co.,Ltd,ABIN2384759)、VS-1蛋白(aa 1-76)(NovoPro,317778),以及SimpleStep ELISA Custom ELISA Kit(Abcam,ab270552),参照试剂盒所述步骤,以酶联免疫吸附法对血清CgA、VS-1含量进行检测。患者入组后6个月进行随访,在此期间自感不适和/或症状加重时可提前就医复查。HFrEF进展标准:(1)原有症状加重;(2)出现与心力衰竭相关新症状,下肢水肿、肺水肿、精神症状等;(3)进入失代偿期;(4)心源性死亡。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件和R软件对数据进行分析。非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)[M(Q1,Q3)]表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例(百分率)表示,组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析筛选预后不良的独立危险因素并建立风险预测模型。采用方差膨胀因子(variance inflation factor,VIF)评价共线性,绘制该模型的诺莫图,并采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验及校准曲线图评价模型的校准度。采用Bootstrap对该模型进行训练集内部验证,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估该模型对训练集、验证集患者预后的预测价值,根据约登指数判断最佳临界值,采用Delong检验比较ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 训练集与验证集患者性别、年龄、LVEF、BNP、NT-proBNP、CgA、VS-1、预后情况、NYHA级别比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[M(Q1,Q3)]

2.2 训练集无进展与进展患者一般资料比较 训练集无进展患者与进展患者的年龄、LVEF、BNP、NT-proBNP、CgA、VS-1、NYHA级别比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 训练集无进展与进展患者一般资料比较[M(Q1,Q3)]

2.3 单因素与多因素Logistic回归分析结果 训练集数据单因素和多因素Logistic回归分析结果显示,年龄、NT-proBNP、VS-1是HFrEF疾病进展的独立危险因素(P<0.05)。年龄、NT-proBNP、VS-1该3个变量无多重共线性(VIF<10)。见表3。

表3 单因素与多因素Logistic回归分析结果

2.4 联合模型建立 基于年龄、NTproBNP、VS-1建立联合模型并绘制诺莫图(图1a)。对模型进行似然比检验,χ2=60.672,P=0.000,表明该模型意义显著。进一步对模型进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验,χ2=8.242,P=0.410,表明该模型校准度较好(图1b)。ROC曲线显示,该模型预测HFrEF患者疾病进展的AUC为0.824(95%可信区间0.763～0.885),特异性为83.3%,敏感性为72.0%,约登指数为0.553(图1c、表4)。联合模型的AUC高于年龄、NT-proBNP、VS-1单独诊断,差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 年龄、NT-proBNP、VS-1及联合模型对训练集HFrEF患者疾病进展预测价值(a.诺莫图;b.Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果图;c.ROC曲线)

表4 ROC曲线分析结果

2.5 联合模型的准确性与稳定性 基于训练集,采用Bootstrap内部验证法(n=200)对该模型的效能进行验证,结果显示,AUC为0.829(95%可信区间0.769～0.889)。在验证集中,年龄、NT-proBNP、VS-1及联合模型的AUC分别为0.696、0.833、0.865、0.879;联合模型AUC值高于年龄,差异有统计学意义(P<0.05)。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果表明,该模型具有较好的区分度与校准度(P=0.392)。

3 讨论

NYHA分级是评估心力衰竭患者健康状态的最常用方法之一[8]。本研究结果显示,老年HFrEF患者中高NYHA级别者6个月内疾病进展者较低级别者更多,证实了NYHA分级对评估心力衰竭严重程度具有重要价值。年龄是多种心血管疾病预后不良的重要因素[3]。本研究中,年龄是老年HFrEF患者预后不良的独立危险因素,每增加1岁,6个月内心力衰竭进展风险增加约8%。BNP和NT-proBNP是心力衰竭筛查和诊断的指标之一[9]。本研究发现,6个月内HFrEF进展患者血清BNP、NT-proBNP水平均显著高于6个月内未进展患者,提示连续监测BNP和NT-proBNP对HFrEF患者预后评估价值较大[10]。

本研究结果显示,VS-1是老年HFrEF患者预后不良的独立危险因素,VS-1值每增加1 pg/ml,6个月内疾病进展的风险增加约6倍。嗜铬蛋白在神经元、内分泌和神经内分泌细胞中大量表达,主要包括CgA/B/C三类[11]。成熟的CgA全长439个氨基酸,可在酶的作用下分解为VS-1(1-76)、VS-2(1-113)、胰抑制素(248-294)、儿茶酚胺抑素(344-364)等多种衍生肽[12]。VS-1可通过调节内皮细胞稳态,增强其屏障功能,发挥抑制血管生成的作用[13],还可进一步通过与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合,激活PI3K-eNOS通路,诱导内皮细胞释放NO,引起血管平滑肌松弛、血管扩张[14],发挥心血管调节作用。Pinto等[6]研究报道,在老年HFrEF患者中,6个月至2年内发生心血管不良事件者血浆VS-1和CgA水平明显高于无不良事件者,VS-1可能成为心力衰竭患者预后的潜在标志物。

慢性心力衰竭是多种心血管疾病的主要死因和终末阶段,及早准确预测心力衰竭患者预后对延长其生存期、改善生存质量极为重要。由于心力衰竭患者的临床特征、治疗效果等存在较大个体差异,越来越多的血液学标志物被应用于心力衰竭预后预测[15]。本研究基于年龄、NT-proBNP和VS-1构建了老年HFrEF患者风险预测模型,与独立指标NT-proBNP、VS-1比较该联合模型的预测价值更高;内部和外部验证进一步证实了该模型具有较好的区分度与校准度。但本研究为单中心小样本量研究,结果存在一定的局限和偏差,仍有待进一步开展多中心和扩大样本量的深入验证。此外,该模型计算较为复杂,尚存在一定临床应用局限。

综上所述,基于年龄、NT-proNBP和VS-1的联合模型有助于准确评估HFrEF稳定期老年患者预后,能够为临床干预和决策提供重要信息。