胃癌化疗联合免疫治疗后语言流畅性变化的临床研究

解佳奇 陈仿军 陶 伟 李 政 蒋 俊 辛 恺 常睿敏 谭思怡 牛百慧

胃癌是发病率较高的癌症之一，近年来呈逐渐高发的趋势。2020年数据表明中国癌症发病率胃癌位居第3 位，新发病例478 508例，死亡病例373 789例［1］。随着以胃镜为基础的早期筛查逐渐普及，长期生存的患者数量必然较前大幅增加，患者治疗后生活质量成为研究的热门话题［2］。迄今为止，虽然非神经系统实体肿瘤化疗对认知功能的影响已经得到国内外诸多研究的证实，但是免疫治疗联合化疗对胃癌患者认知功能的影响还没有得到广泛研究［3-4］。本研究力求进一步探求胃癌患者接受联合治疗后语言流畅性变化，为后续更广泛认知功能评估提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年1月在南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心、肿瘤科、放疗科日间化疗室、门诊及住院的患者70例，根据治疗方法不同，分为化疗组36例和联合组（化疗+免疫治疗）34例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准，伦理批号：2019 院伦审临医字第57 号。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合《胃癌规范化诊疗指南（试行）》［5］中胃癌诊断标准，并经临床、影像学和病理检查确诊为胃癌，年龄50～80 周岁者；②美国东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的功能状态（performance status，PS）评分［6］为0～2 分，预期生存期＞3 个月者；③右利手者；④签署知情同意书、治疗依从性好以及可随访者。排除标准：①既往因罹患肿瘤接受过化疗者；②受教育年龄≤8年或不能讲流利中文者；③预期寿命≤1年者；④曾经被确诊为抑郁症、躁狂、精神分裂或者既往有脑梗死或者脑出血者；⑤入组前3 周内服用过精神及神经系统药物（如麻醉剂、激素、抗吐药物、类固醇类药物），之前已经接受过辅助治疗，包括化疗、内分泌治疗或靶向治疗，中枢神经系统转移者；⑥蒙特利尔认知评估量表＜26 分者；⑦其他可以导致认知功能障碍的躯体和精神疾患者；⑧化疗急性期中出现疲劳、贫血等反应者；⑨有酒精/药物依赖史，服用相关改善认知的药物等者；⑩校正视力异常以及无法完成语言流畅性测试（verbal fluency test，VFT）者；⑪简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）［7］＜24 分者；⑫ECOG 体力状况评分［6］＞3 分者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 化疗组以奥沙利铂+替吉奥方案治疗。化疗周期第1 天静脉滴注奥沙利铂（艾恒，江苏恒瑞，生产批号：2018111506）85 mg/m2，替吉奥胶囊（苏立，山东齐鲁，生产批号：20181118）用法用量：体表面积＜1.25 m2者，每次40 mg；体表面积1.25～1.5 m2者，每次50 mg；体表面积≥1.5 m2者，每次60 mg，早、晚餐后各口服1 次，给药14 天后休息7 天。3 周为1 周期，共治疗6 周期。联合组以奥沙利铂+替吉奥+程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）抑制剂方案治疗。奥沙利铂、替吉奥胶囊用法、用量、治疗周期同化疗组。根据患者经济情况，PD-1 抑制剂采用特瑞普利单抗（苏州众合，生产批号：2018102805）240 mg 或替雷利珠单抗（广州百济神州，生产批号：2018112618）200 mg，每3 周1 次。3 周为1 周期，共治疗6 周期。本研究用药剂量均参照《2019 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》［8］推荐。

1.3.2 测试方法 语音、语义流畅性按照国际癌症认知工作组（international cognition and cancer task force，ICCTF）推荐的VFT［9］进行测试。语音流畅性测试：①产词量，受试者在特定时间，比如1 min 内按要求产生的词汇量。让受试者说出开头为“发”或“中”等词语。②串联数，受试者连续性产生语词数。让受试者连续说出相同发音的字（如“三”和“伞”）等，或者组成有意义的词组的汉字（如“前”和“进”）。③转换次数，即受试者在不同类别词汇之间切换的次数。让受试者连续进行同音字或有意义的词语间进行切换（如先说“哎”和“爱”，然后再说“弟”“敌”等），或者组成有意义的词组的汉字（如先说“前”“后”，然后再说“左”和“右”）。语义流畅性测试：①产词量，受试者在特定时间，比如1 min 内按要求产生的词汇量。让受试者说出水果类、蔬菜类或动物类词语。②串联数，受试者连续性产生语词数。让受试者连续说出同一类动物（如鸟类：麻雀、燕子、鸽子等）。③转换次数，即受试者在不同类别词汇之间切换的次数。让受试者连续在不同类生物之间进行切换（如先说鸟类：麻雀、燕子、鸽子等，再说鱼类：草鱼、鲤鱼、鲫鱼等）。所有患者在治疗前（T1）、治疗3 个月［即完成3 周期治疗后（T2）］、治疗结束后1个月［即完成6 周期治疗后1 个月（T3）］分别接受测试。

1.4 观察指标 观察比较两组患者不同时间点语言、语义流畅性指标（包括产词正确数、串联数、亚类转换次数等）改变情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0 进行统计分析，正态分布计量资料用±s表示，两组间均数比较采用t检验，不同时间点指标比较采用重复测量资料的方差分析，两两比较采用SNK-q法；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，行秩和检验；计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者语言流畅性测试比较 两组患者不同时间产词正确数组间差异有统计学意义（P＜0.05），且同时存在时间和交互效应（P＜0.05）；两组患者不同时间串联数、亚类转换次数组间差异有统计学意义（P＜0.05），但不存在组间和交互效应（P＞0.05）；T2、T3 时联合组患者语音产词正确数均低于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者语言流畅性测试比较（±s）

表2 两组患者语言流畅性测试比较（±s）

注：与T1比较，①P＜0.05；与T2比较，②P＜0.05；与同一时间点化疗组比较，③P＜0.05。

组别联合组化疗组F组间/时间/交互值P组间/时间/交互值例数34 36产词正确数（个）T1 42.29±9.96 42.26±9.77 17.612/9.051/5.226 0.007/＜0.001/0.010 T2 44.06±9.98①③52.89±9.26①T3 47.79±9.74①②③53.61±11.38①串联数（个）T1 5.38±3.11 5.44±2.81 0.047/9.098/0.339 0.829/0.001/0.668 T2 5.56±2.95 5.61±2.94 T3 6.03±3.13①6.36±3.17①②亚类转换次数（次）T1 29.18±8.92 29.08±9.04 0.061/20.012/0.147 0.806/＜0.001/0.812 T2 32.03±10.52①33.11±9.42①T3 35.74±10.81①36.25±11.07①②

2.2 两组语义流畅性测试比较 两组患者不同时间产词正确数组间差异有统计学意义（P＜0.05），但不存在组间和交互效应（P＞0.05）；两组患者不同时间串联数组间差异无统计学意义（P＞0.05），但存在组间和交互效应（P＜0.05）；两组患者不同时间亚类转换次数组间差异有统计学意义（P＜0.05），且同时存在时间和交互效应（P＜0.05）；联合组T2、T3 时串联数、亚类转换次数低于单纯化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者语义流畅性测试比较（-x±s）

3 讨论

近年来，随着对胃癌治疗研究的深入开展，放化疗联合免疫治疗等已逐渐应用于临床，且取得了更佳的疗效［10］。放化疗联合免疫治疗可延长多数胃癌患者的生命，但却常易导致患者认知功能损伤［11］。尽管化疗、免疫治疗可损害肿瘤患者认知功能已被相当多的研究证实，但仅有发生严重神经并发症的患者才可得到诊治，而认知评估筛查更没有广泛普及［12-13］。语言流畅性改变是评价认知功能损伤的重要内容，明确患者语言流畅性改变对于评价其是否发生认知功能损伤具有重要价值［14-15］。

本研究中，在语言流畅性任务方面，两组患者不同时间产词正确数、串联数、亚类转换次数差异有统计学意义，表明放化疗可导致胃癌患者语言流畅性及语义流畅性损伤。化疗具有神经毒性作用，导致免疫功能紊乱、氧化应激反应及脑血流动力学改变等损伤肿瘤患者认知功能［16-17］。海马新细胞的生成数量是决定认知功能的重要因素，化疗药物可抑制海马体新细胞产生，从而直接导致患者认知功能损伤［18-19］。本研究中，随着时间的延长，化疗次数逐渐增多，两组胃癌患者语言流畅性及语义流畅性损伤也逐渐加重，表明随着化疗次数的逐渐增多，化疗药物的累积剂量也逐渐增大，其导致的神经毒性作用越强，患者的认知功能损伤越严重，与相关研究［20］结果一致。本研究中，两组患者不同时间产词正确数、串联数、亚类转换次数组间差异有统计学意义，联合组患者T2、T3 时语音产词正确数均低于单纯化疗组；在语义流畅性任务方面，两组患者不同时间产词正确数、亚类转换次数组间差异有统计学意义，联合组T2、T3 时串联数、亚类转换次数低于单纯化疗组，差异有统计学意义，表明与单纯化疗相比较，放化疗联合免疫治疗更易导致胃癌患者语言流畅性及语义流畅性损伤。目前，对免疫治疗影响肿瘤患者认知功能的研究尚处于起步阶段，但相关研究认为PD-1抑制剂可经阻断机体负向免疫调节，导致机体免疫、促炎细胞因子及抗体过度激活，导致多个靶器官副作用产生是导致肿瘤患者认知功能改变的重要机制［21］。本研究中，化疗组使用奥沙利铂、替吉奥后，患者语言流畅性受到更多影响，可能和海马功能一定程度受影响相关，而联合治疗组患者语音及语义流畅性均受到不同程度影响，和PD-1 抑制剂更多的引起促炎因子释放，患者额叶及海马功能受影响更大相关。本研究尚存在入组患者数目偏少、未能采用功能磁共振及没有能够更长时间进行随访等不足，故需针对上述不足进一步展开相关研究，以获得更为准确的结论。

综上所述，本研究发现化疗联合免疫治疗对胃癌患者语言流畅性产生了影响，而语义流畅性的影响更大。为进一步探索治疗后的语言流畅性变化及为早期干预提供一定理论依据。