Wilson 病患者合并脑白质病变临床相关的危险因素探讨

王爱玲 胡文彬

Wilson 病（Wilson’s disease，WD），又称之为肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），是一种由13 号常染色体ATP7B 基因突变引起的罕见的可治性的遗传性疾病，ATP7B 基因编码一种运输铜的P 型ATP 酶，该酶将铜离子转运至高尔基体内合成铜蓝蛋白，分泌入血供机体利用。ATP7B 基因突变导致机体铜蓝蛋白合成减少，血清游离铜增多，铜离子沉积于肝脏、大脑、肾脏、角膜及骨骼等脏器，引起相应的临床表现［1-2］，包括肝功能障碍、精神行为异常，和以肌张力障碍、震颤为特征的运动障碍等。脑白质病变（white matter lesions，WMLs）是由神经病学专家Hachinski 等首次提出的神经影像学概念，是脑小血管病的影像学标记物之一，表现为脑室旁及大脑半球半卵圆中心有点状的、泥沙状的缺血灶［3］。目前有研究发现，WMLs 与患者的年龄、血糖、血脂、同型半胱氨酸、尿酸、肌酐等相关，且可引起认知障碍、步态平衡障碍、情绪异常和二便障碍等［4-7］。近年来研究发现，WD 患者头颅MRI 检查显示其合并WMLs［8-13］，存在此两种疾病的共病。然而，目前WD 患者并发WMLs 的危险因素尚不清楚，且未查阅到该方面相关研究的文献报道。本文回顾性研究WD 患者中没有合并WMLs 与合并WMLs 两组的临床资料，以期为WD 患者进一步的精准治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2022年8月至2023年6月期间安徽中医药大学神经病研究所附属医院住院的WD 合并WMLs 的43例患者（研究组）的临床资料，以同时期住院的不合并WMLs 的44例WD 患者作为对照组。WD 合并WMLS 组患者年龄15～60 岁，病程1～36年。WD 无合并WMLS 组患者年龄12～50 岁，病程1～35年。两组患者年龄、病程、性别、临床分型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究方案得到了安徽中医药大学神经病学研究所附属医院伦理委员会的批准［审批编号：2023 伦字（29）号］。

表1 两组一般临床资料分析

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 WD 纳入标准：依据《中国肝豆状核变性诊疗指南2022》［2］所推荐的莱比锡评分系统［14］，总分≥4 分即可确诊WD。临床分型依据《中国肝豆状核变性诊疗指南2022》［2］自拟，肝型：无症状患者、急性肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎、肝硬化等多种形式；脑型：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常等；脑-内脏型：兼有脑症状和肝脏症状同时表现为明显的临床症状。

WD 合并WMLs 组纳入标准：符合WMLs 的影像学诊断标准［15］，脑白质病变表现为T2WI、FLAIR 图像上白质内边界不清、形态不规则呈斑块状或片状病变的高信号区，T1WI 图像上无信号或弱的低信号区。见图1A、B、C。

图1 不同临床分型WD患者合并WMLs与未合并WMLs的头颅MRI的FLAIR成像

WD 不合并WMLs 组纳入标准：无WMLs 的影像学诊断标准［15］，见图1D、E、F。

1.2.2 排除标准 ①有严重的焦虑抑郁、狂躁等精神行为异常；②有脑外伤、中毒、感染等病史；③伴随其他影响脑萎缩的严重神经系统疾病，如阿尔茨海默病等；④有严重的心脏病、幽闭恐怖症者等。

1.3 观察指标 未使用二巯基丙磺酸钠及其他口服驱铜药物治疗至少一周的24 h 尿铜值视为治疗前尿铜，两组患者入院第2 天留取除去晨尿后至第3 天晨尿的全部尿液置于统一规格的经去离子水处理过的尿桶中，尿量以＞1 L 为宜，每次留尿后及时加盖避免污染和挥发，尿铜的检测采用GGX 系列原子吸收分光光度计。两组患者均于入院第2 天清晨空腹抽取外周静脉血5 mL 置于真空采血抗凝管中，并于1 h 内分离血浆，仪器采用日立7020 全自动生化分析仪，检测血清铜蓝蛋白、血清铁、血糖、血脂、同型半胱氨酸、尿酸和肌酐。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0 软件进行数据统计学处理。计量资料符合正态分布的采用以x-±s表示，采用两独立样本t检验分析。不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，两组数据差异采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例或率表示，采用χ2检验。采用Spearman 相关性分析观察疗前24 h 尿铜与同型半胱氨酸的相关性，二分类logistic 回归分析相关临床指标与WD 合并WMLs 的相关性。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床检验指标比较 研究组患者的治疗前24 h 尿铜和血清同型半胱氨酸高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的铜蓝蛋白、血清铁比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者血脂（三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）、空腹血糖和尿酸、肌酐比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者临床检验指标比较分析

2.2 两组患者治疗前24 h 尿铜和血清同型半胱氨酸Spearman相关性分析 两组患者治疗前24 h 尿铜与血清同型半胱氨酸的无明显相关性（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者疗前24 h尿铜与同型半胱氨酸的Spearman相关性分析

2.3 二分类logistic回归分析 将治疗前24 h 尿铜、同型半胱氨酸（具体数值）作为自变量，以是否合并WMLs（1=否；2=是）作为因变量，建立二分类logistic 回归方程，结果显示同型半胱氨酸是WD 合并WMLs 的危险因素（P=0.024），见表4。

表4 二分类logistic回归分析临床指标对WD合并WMLs的影响因素分析

3 讨论

WD 是铜代谢障碍性疾病，当过量的铜离子沉积于脑部时多累及豆状核、尾状核、丘脑、中脑、小脑等。研究显示，WD 典型头颅MRI 表现为基底节、丘脑、脑干、小脑等部位出现对称性的长T1、长T2异常信号［16］。既往有研究发现，WD 患者头颅MRI 显示双侧的侧脑室旁、半卵圆中心存在着缺血灶［7-12］，推测WD 与WMLs之间可能存在某种联系。WMLs 属于缺血性脑小血管疾病范畴，发病机制尚未明确，刘璇等［17］认为其发生可能与血脑屏障的破坏、脑组织灌注降低、血管内皮细胞功能的紊乱、炎症反应等相关。

既往有研究表明，年龄是WMLs 的独立危险因素，Vedala 等［18］研究发现50 岁以上人群中发生WMLs 的概率显著增加。WD 患者本身存在过量铜离子沉积于脑部血管，造成血管内皮细胞的损伤，导致脑血流灌注不足［19］，故随着年龄增长，可能会进一步加重WD 患者脑血流的灌注不足，促进WMLs 发生，与刘力生等［20］发现40 岁以上的晚发性WD 患者额顶叶皮质下、半卵圆中心、放射冠及脑室旁点片状缺血灶多于非晚发性WD患者相符合。但本文研究的两组WD 患者平均年龄在30 岁左右，分析可能原因是刘力生等学者研究关注晚发性WD 患者临床特征，故临床上收集患者的年龄可能高于本研究。且本研究两组患者在年龄无差异，具有可比性，首次初步探讨了合并WMLs 的WD 患者的危险因素。

同型半胱氨酸是蛋氨酸脱甲基后的产物，主要在肝脏产生与代谢，有研究显示血清高同型半胱氨酸与WMLs 有密切的联系［21-22］。苏楠等［23］发现帕金森患者血清同型半胱氨酸偏高，伴发脑白质病变的风险高。WD 患者因过量的铜蓄积于肝脏，损害肝细胞，导致慢性肝损伤，从而引起同型半胱氨酸甲基化或转硫途径代谢障碍而使血中同型半胱氨酸升高。即往有研究显示同型半胱氨酸可导致脑部缺血性病变的发生［24］，故WD 患者同型半胱氨酸升高，可能会进一步导致和/或加重WMLs 的发生与进展。本文通过研究两组患者的一般资料及多项与WMLs 相关的临床检验指标，结果显示同型半胱氨酸及疗前24 h 尿铜增高与WD 合并WMLs 相关，且同型半胱氨酸是WD 合并WMLs 的危险因素。

24 h 尿铜通常作为患者体内含铜量高低和驱铜疗效的观察指标，相关研究通过大样本调查表明，WD 患者的同型半胱氨酸与24 h 尿铜呈线性正相关，疗前24 h 尿铜与第一疗程24 h 尿铜数值高，患者的同型半胱氨酸亦高，且经过多年的临床实践观察得出长期正规驱铜治疗后，患者临床表现改善，其第一疗程24 h 尿铜及同型半胱氨酸均明显下降，提出同型半胱氨酸水平的降低可能是患者脑组织的局部脑血流量改善的部分原因［25-26］。本文研究结果提示两组患者的同型半胱氨酸与疗前24 h 尿铜无明显的相关性，推测其原因可能是研究纳入的样本量较小，导致线性相关分析结果存在着偏倚。

综上所述，疗前24 h 尿铜及同型半胱氨酸增高与WD 合并WMLs 有关，且同型半胱氨酸的增高是WD合并WMLs 的危险因素，促进WD 患者合并WMLs 的发生与进展，因此，临床上在驱铜治疗WD 患者的同时，可以考虑联合使用改善脑组织缺血、缺氧和调控高同型半胱氨酸血症的疗法，从而缩短起效时间、提高患者的显效率与总有效率。本研究仍然存在一些不足，首先，未能进一步研究这些相关临床指标与WD 合并WMLs 严重程度的相关性；其次，因为WD 属于罕见病，本研究为首次研究WD 合并WMLs 临床相关危险因素，且收集纳入的样本量较小，尚需继续积累病例数，进一步进行深入的研究。