简易头部降温联合神经节苷脂在新生儿缺氧缺血性脑病中的应用效果

詹 震,解启莲

(安徽医科大学附属省儿童医院 儿内科,安徽 合肥 230051)

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是围生期窒息引起的缺氧缺血继发导致新生儿脑损伤的常见原因之一,HIE严重威胁新生儿的生命健康,25%～30%的存活HIE新生儿有遗留神经系统后遗症风险,包括癫痫、智力障碍、脑性瘫痪等[1]。目前HIE治疗方法缺乏有效进展,综合性的支持与对症治疗依然是标准治疗方案的主要组成部分。亚低温治疗具有明确的神经细胞保护作用,可降低HIE的死亡率及远期严重伤残率,已被视为中度和重度HIE的标准治疗方法[2]。出于标准亚低温疗法安全性、操作复杂和成本昂贵方面的考虑,在临床上我们使用简易头部降温的方法来达到治疗目的。同时,药物治疗亦为HIE治疗的重要组成部分,其中神经节苷脂具有维持膜完整性及调节脑发育的作用,可以预防细胞凋亡和减轻脑损伤,临床广泛应用于HIE的辅助药物治疗[3]。我们对简易头部降温联合神经节苷脂治疗HIE的临床疗效作一探讨。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年8月至2020年10月我院新生儿病区收住的HIE患儿100例,采用随机数字表法分为对照组和观察组,各50例。2组患儿性别、分娩方式、HIE临床分度、胎龄、入院年龄、出生体质量、出生后5 min Apgar评分差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1),具有可比性。纳入标准:(1)符合中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的新生儿HIE诊断标准[4],并依据此诊断标准确定临床分度;(2)均为足月儿,出生体质量≥2 500 g;(3)发病6 h内接受治疗;(4)经家庭成员知情同意并签署承诺书。排除标准:(1)母亲孕期存在妊娠合并症;(2)存在自发性出血倾向;(3)存在复杂难治性先天性畸形、急性颅脑相关疾病、先天性感染等相关疾病;(4)存在治疗药物禁忌;(5)放弃治疗者。本临床研究遵循赫尔辛基宣言,并通过我院医学伦理委员会审核。

表1 2组患儿一般资料比较

1.2 方法

2组患儿入院后积极行常规治疗,即三维持治疗(保持良好的通气和通气功能;保持全身和各器官的充分血流灌注;保持血糖正常高值),三对症治疗(控制惊厥、抽搐;降低颅内压;消除脑干症状)。对照组在常规治疗基础上加用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(哈尔滨医科大学制药有限公司,国药准字H20060422,规格:20 mg),用20 mL 5%葡萄糖注射液溶解并稀释,静脉滴注,每次20 mg,每天1次,连续治疗5 d。观察组在对照组治疗基础上予以简易头部降温治疗,于发病6 h内,使用冰力降温贴贴敷于患儿额部皮肤,同时使用凝胶冰袋均匀包裹患儿头部周围,操作过程中每小时更换一次,确保冰袋和降温贴温度在7～10 ℃,监测患儿肛温,使肛温维持在33～34 ℃,并监测患儿生命体征,连续治疗72 h,治疗结束后缓慢自然复温。

1.3 观察指标

(1)比较2组患儿相关临床表现(惊厥、意识障碍、瞳孔改变、肌张力低下、胃肠功能紊乱)改善时间。(2)比较2组患儿治疗前后血液学相关指标。分别于治疗前、治疗5 d后抽取患儿桡动脉血5 mL,置于采血管中,3 500 r/min离心后,分离血清,-15 ℃冰箱保存待检。采用ELISA法检测血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、白细胞介素6(IL-6)水平,试剂盒均由卡迈舒(上海)生物科技有限公司提供,操作方法严格按照使用说明书进行。采用生化分析仪检测血清钙、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平。(3)于2组患儿治疗前、治疗后(日龄26～28 d时随访时),采用新生儿20项行为神经评分法(NBNA)[5]进行神经功能评分,由同一名经过系统训练的专科医生进行,包括行为能力、被动肌肉张力、主动肌肉张力、原始反射和一般评价5个部分,评估项目共20项,采用0～2分计分制,满分为40分,总分≥35分视为神经功能正常,总分<35分视为神经功能异常,评分越低,提示脑损伤程度越严重,行为神经功能越差。(4)比较2组患儿临床疗效,患儿出院前由一名主治及以上专科医生对患儿治疗效果进行评估。显效,患儿经治疗后相关临床症状如意识障碍、呼吸衰竭、肌张力异常、惊厥发作、瞳孔改变等恢复正常,振幅整合脑电图正常,血液检查指标恢复正常;有效,患儿经治疗后上述临床症状及相关检查较前有明显改善且基本恢复正常,但未达到正常;无效,患儿经治疗后上述临床症状及相关检查较前均无明显改善甚至较前加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(5)记录2组患儿治疗过程中出现的不良反应情况。

1.4 统计学方法

采用t检验、χ2检验和秩和检验。

2 结果

2.1 2组患儿相关临床表现改善时间比较

观察组患儿惊厥、意识障碍、瞳孔改变、肌张力低下、胃肠功能紊乱相关临床表现改善时间均明显低于对照组(P<0.01)(见表2)。

表2 2组患儿相关临床表现改善时间比较

2.2 2组患儿治疗前后相关血液检查指标比较

治疗前,2组患儿NSE、IL-6、血清钙、CK、CK-MB差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患儿NSE、IL-6、CK、CK-MB水平均明显低于治疗前(P<0.01),血清钙水平均高于治疗前(P<0.01),且观察组NSE、IL-6、CK、CK-MB水平均明显低于对照组(P<0.01),血清钙水平明显高于对照组(P<0.01)(见表3)。

表3 2组患儿治疗前后相关血液检查指标比较

2.3 2组患儿治疗前后NBNA评分比较

治疗前,2组患儿NBNA评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患儿NBNA评分均明显高于治疗前(P<0.01),且观察组患儿NBNA评分明显高于对照组(P<0.01)(见表4)。

表4 2组患儿治疗前后NBNA评分比较分)

2.4 2组患儿临床疗效和不良反应

观察组患儿治疗总有效率为82.0%(41/50),高于对照组的62.0%(31/50)(P<0.05)(见表5)。2组患儿均无明显不良反应发生。

表5 2组患儿临床疗效比较[n;百分率(%)]

3 讨论

HIE是指围生期新生儿窒息造成脑部缺氧缺血性损害,该病主要因围生期窒息导致,还可由胎盘异常、分娩过程异常导致。HIE是一种持续过程[6]。现有研究[7]表明,HIE的病理生理反应过程由兴奋性氧化级联反应介导,其发生第一次能量衰竭的特点在于ATP产生的减少和乳酸增多引起的全身性酸中毒,第二次能量衰竭似乎与氧化应激、炎症反应、兴奋性毒性以及最终的细胞死亡有关,持续的级联反应会进一步阻止神经元再生或加剧脑损伤,从而形成三级脑损伤。以上级联反应亦可概括为五个主要事件,即氧化应激、线粒体功能障碍、细胞内钙离子超载、兴奋性毒性和炎症反应。在现代基础医学逐步了解这种级联反应介导的脑损伤细胞分子水平进展并更好地阐明其基础机制后,便开始积极研究不同的潜在神经保护疗法和辅助疗法,通过干预级联反应的重要步骤从而去保护大脑组织。这些有希望的神经保护剂已在动物模型和HIE的初步临床研究中进行了试验,针对损伤的不同阶段:兴奋性毒性的早期,氧化应激和凋亡,晚期炎症反应以及神经元和少突胶质细胞再生,设计出来的多种药物治疗,如线粒体膜的稳定剂、神经营养因子等[8]。研究[9]表明,低温治疗可抑制级联反应中的关键步骤,包括减轻二次能量衰竭对大脑的破坏性影响、减缓氧化应激、拮抗兴奋性神经递质的释放以及降低细胞凋亡等。随着亚低温治疗出现和广泛临床应用,中度HIE预后得到显著改善,出生后3 h以内的早期低温治疗逐渐得到临床医师的重视[10]。

亚低温治疗是发达地区标准治疗方案的一部分,但在资源有限的环境中仍然是一种昂贵且难以接受的治疗方式,需要专业的学科团队去实现。考虑到开展专业亚低温治疗的局限性,临床工作中需要低成本、易于获得和使用的冷却方法及治疗方案来确保其适用性[11]。研究[12]表明,凝胶冰袋可以安全有效地成功人工诱导低温,故我们采用了上述这一低成本并可以反复利用的简易头部降温方式,患儿家属亦更容易接受,治疗过程中未发生明显不良反应。SHENG等[13]评估了包括987名新生儿的10项我国RCT实验,结果显示单唾液酸神经节苷脂辅助治疗HIE可在改善短期临床效果和减少长期神经发育障碍方面提供额外益处。外源性单唾液酸神经节苷脂能稳定地与神经细胞膜结合,导致膜功能改变,其作用机制是促进神经细胞存活、轴突生长和突触生长,这使单唾液酸神经节苷脂在我国广泛应用于HIE的临床辅助治疗中,并显示出可靠的成果。目前关于这两种针对HIE临床上的常见的治疗方式去开展联合治疗的应用效果尚不明确,我们以此开展了研究。

NSE在生理水平下的血清水平非常低,仅存在于神经细胞中,并在发生神经元损伤时释放到细胞外,通过血脑屏障进入外周血,NSE可以作为神经细胞损伤的早期敏感指标,与HIE的严重程度呈正相关关系且随疾病的改善而降低[14]。IL-6是调节细胞免疫力及炎症反应的多功能免疫介质,缺氧缺血后几分钟,IL-6和其他炎性细胞因子的水平迅速升高,通过诱导神经细胞凋亡和增加有毒一氧化氮水平来促进缺氧缺血性脑损伤[15]。低钙血症是HIE的常见并发症,缺氧缺血性损伤后再灌注阶段,钙快速流入细胞是ATP依赖的Na+-K+泵衰竭和膜去极化继发的细胞坏死或凋亡的主要原因,钙离子大量流入多个受损器官的细胞中会降低血清钙浓度[16]。新生儿窒息时,由于缺氧和血流动力学的病理变化会导致缺氧缺血性心肌损害,出现心肌酶谱水平的异常[17]。在上述血液学检查指标方面,本研究显示,使用神经节苷脂治疗后,相关指标均较治疗前得到改善,提示神经节苷脂具有促进神经细胞再生和减少神经细胞破坏的神经营养作用,可能抑制了损伤后的炎症反应、钙流入细胞以缺氧缺血性心肌损害;而经简易头部降温联合神经节苷脂治疗患儿,相关指标改善效果较单一使用神经节苷脂更佳,提示该联合治疗可更大限度地修复神经损伤、抑制细胞凋亡和氧化应激,更好地抑制活性介质产生和参加病理生理反应,从而减少IL-6分泌、钙离子内流引起的细胞内超载以及促进心肌酶谱水平的恢复。在NBNA评分方面,本研究中,经联合治疗后NBNA评分较单一使用神经节苷脂高,提示联合治疗对神经系统康复、远期神经系统发育更具积极作用。此外,联合治疗患儿的临床总有效率、相关临床症状改善时间均优于单一治疗,提示简易头部降温可发挥低温治疗的效果,该联合治疗可能发挥了协同作用,有效阻止疾病进一步进展,进而提高整体疗效。

现阶段关于HIE治疗的研究更多地从单一的亚低温治疗到寻求通过在亚低温治疗中增加辅助药物治疗以更好地改善患儿预后去转变[18],本研究介绍了一种在条件有限情况下的基本类似治疗方案。综上,简易头部降温联合神经节苷脂治疗HIE可明显改善临床症状、血液检查指标水平、NBNA评分,临床疗效明确且优于单一使用神经节苷脂治疗。