老年晚期乳腺癌的治疗探索*

王心丽,薛妍

(西安国际医学中心医院肿瘤一科,西安 710100)

乳腺癌是女性最常见的癌症,随着人口老龄化,乳腺癌中位发病年龄有逐渐增大的趋势,中国>65岁老年女性患者有11.1%患乳腺癌,发病率约64/10万,高于年轻患者[1]。2008年的数据表明,中国16.6%的乳腺癌患者年龄≥65岁,预计到2030年会提高到27.0%[2]。

老年乳腺癌有其自身特点,老年患者常伴发多种疾病,且自然年龄相同患者的生物学年龄差别较大,Luminal型比例更高[3]。老年乳腺癌患者的治疗也面临诸多挑战:①生物学行为、治疗耐受程度及合并疾病不同于年轻患者;②很少被纳入临床试验,治疗缺乏I类临床证据;③治疗推荐缺乏针对性,主要依据回顾性研究的亚组分析或参考较年轻患者的治疗方式;④存在相对治疗不足问题。

临床实践中,至少一半老年患者未能依从临床建议,主要原因有:①患者相关因素:年龄、种族、婚姻状况、并发症等;②治疗相关因素:对疗效信心不足、担忧治疗不良反应;③疾病相关因素:肿瘤分期、激素受体状态、肿瘤复发、住院次数等;④医疗系统因素:非肿瘤专业医生的治疗、接受到误导信息、治疗的等待时间等;⑤社会经济因素:超医保用药、家庭、社会支持等。

老年患者还存在治疗相关的风险,比如多种因素会影响药物在体内的分布;老年人肝功能减退导致某些药物失活或毒性增加;肾小球滤过率下降导致药物排泄降低、蓄积,毒性增加;伴发病症复杂多样,体力状态下降,影响药物的选择和使用,增加了治疗风险;抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)靶向治疗药物的心脏毒性风险增高。

随着乳腺癌治疗手段的不断进步,老年乳腺癌作为一个特殊群体,治疗应兼顾合理性和特殊性。鉴于此,笔者梳理了老年晚期乳腺癌治疗方面的研究进展,结合国内外指南的推荐,供临床医师参考。

1 激素受体阳性(hormone receptor +,HR+)/HER2-老年晚期乳腺癌

1.1内分泌治疗 对于HR+老年乳腺癌患者,内分泌治疗副反应低、耐受性好。基于循证医学证据和指南推荐,一线单药内分泌治疗,可以选择病变局限在乳腺、骨、软组织及肿瘤负荷较低、无症状的内脏转移患者,或体力状况较差、不能耐受强烈治疗的老年患者。对于内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏广泛转移或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的老年患者,可以建议化学治疗(化疗)[3-5]。

1.2CDK4/6抑制剂治疗 在CDK4/6抑制剂(CDK4/6 inhibitor,CDK4/6i)哌柏西利的系列临床研究中(PALOMA1/ PALOMA2/ PALOMA3)[6],>65岁的老年患者(占34%)应用哌柏西利联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AI)或氟维司群的无进展生存(progression free survival,PFS)获益明显。药动学分析表明,老年亚组患者口服清除率值和年轻亚组口服清除率值重叠,大多在年轻亚组范围值内。哌柏西利联合治疗在65～74岁和≥75岁患者的生活质量评分和治疗前相比无明显变化,哌柏西利治疗并未明显增加毒性,不需要根据年龄调整剂量。英国一项多中心真实世界研究[7],对276例≥75岁HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应用哌柏西利+AI治疗,患者中位年龄78岁,美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)体能状态(performance status,PS)评分≥2的患者占19.6%、内脏转移占53.1%、骨转移占33.7%,88%患者以哌柏西利125 mg的标准剂量开始治疗,结果显示,哌柏西利不仅有效、耐受性良好,而且通过暂停给药和降低剂量就可以显著降低严重不良事件(serious adverse event,SAE)发生风险。MONARCH 2 &3汇总分析表明,阿贝西利联合内分泌治疗在不同年龄组均有PFS获益,老年患者由于不良反应导致剂量降低的比例较年轻患者高,一些需要关注的不良反应发生率也更高。不同年龄组患者主要不良反应为腹泻,但均易于管理[8]。一项合并PALOMA-2、MONALEESA-2和MONARCH-3的汇总分析显示,不同年龄亚组患者PFS无差异,但高龄患者(≥70岁)停药率和SAE发生率更高,56%高龄患者需要≥2次剂量降低或治疗中断[9]。基于以上临床研究及汇总分析结果,CDK4/6i+内分泌治疗可以作为HR+老年晚期乳腺癌患者的首选治疗方案。

1.3抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)治疗 对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,在CDK4/6i进展后,可以选择化疗、其他靶向药物+内分泌治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly ADP-ribose polymerase inhibitor,PARPi)以及新型选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)及选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor down-regulator,SERD)类药物,ADC药物也是选择之一。DESTINY-Breast 04(DB04)研究入组中位年龄56.7岁,最高入组年龄80岁,70%HR+患者既往应用过CDK4/6i治疗。结果表明,无论在HR+组还是在全人群组,德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan,T-DXd)能为HR+/HER2低表达(免疫组化1+或2+且原位杂交阴性)乳腺癌患者带来具有临床意义和统计学意义的PFS和总生存期(overall survival,OS)改善[10]。

TROPICS-02研究入组了543例接受过内分泌治疗、CDK4/6i和2-4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,≥65岁患者占26%,随机(1：1)接受戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan,SG)治疗或医生选择的化疗方案(艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨)。结果显示,SG组较化疗组客观缓解率(objective response rate,ORR)、mPFS、OS、生活质量有显著改善。SG组治疗的安全性和耐受性良好,停药率与化疗组相当(6%vs.4%),亚组分析也显示年龄对SG疗效没有影响[11]。

综上所述,多项临床研究亚组分析显示,老年患者接受CDK4/6i联合内分泌治疗安全有效,CDK4/6i+内分泌治疗可作为HR+/HER2-老年晚期乳腺癌的首选治疗方案。CDK4/6i常见不良反应包括骨髓抑制、腹泻、肝功能异常,少见不良反应包括Q-T间期延长、静脉栓塞及间质性肺炎。研究显示在老年患者中CDK4/6i并没有出现新的不良反应,但可能存在更大的药物毒性和更高的停药风险。临床治疗中需要加强监测,及时调整药物剂量和处理不良反应。ADC药物如T-DXd及SG在老年乳腺癌患者的PFS、OS方面展现了不亚于年轻患者的疗效,可以作为老年乳腺癌患者的治疗选择。

2 HR-/HER2+晚期乳腺癌

2.1抗HER2一线治疗 CLEOPATRA研究[12]奠定了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”双靶治疗在HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗地位,亚组分析表明≥65岁患者与<65岁组具有相似PFS获益。与年轻患者相比,≥65岁患者腹泻、疲劳、虚弱、食欲下降、呕吐和味觉障碍发生率更高,但中性粒细胞减少症在老年患者亚组中报道较少[13]。

EORTC 75111-10114研究在HER2+老年转移性乳腺癌患者中评估了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合或不联合节拍化疗作为一线治疗的疗效,入组患者年龄均≥70岁,中位年龄77.3岁(67.7～89.6岁)。结果显示,双靶向抗HER2治疗6个月的PFS率为46.2%,加用环磷酰胺节拍化疗6个月的PFS率可增加至73.4%,在24个月时该优势持续存在。此外,患者在治疗进展后使用恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine,T-DM1)也显示出较好的疗效和耐受性[14]。该研究表明,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+节拍化疗以及进展后应用T-DM1,为老年HER2+转移性乳腺癌患者提供了一个相对安全有效的治疗选择,特别是不能耐受多西他赛治疗的老年体弱患者。

2.2抗HER2二线治疗 EMILIA研究入组患者中位年龄53岁(25～84岁),最高年龄84岁。结果显示,T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组中位PFS分别为9.6和6.4个月(HR=0.65,P<0.001),中位OS分别为29.9和25.9个月(HR=0.75)[15]。PHOEBE研究[16]入组患者中位年龄50岁(29～69岁),最高年龄69岁。吡咯替尼组和拉帕替尼组mPFS分别为11.0和5.6个月(HR=0.42,P<0.000 1)。但EMILIA和PHOEBE研究未进行不同年龄组患者之间的亚组分析,因此对于老龄患者的疗效和安全性尚待进一步研究。

T-DXd治疗HER2+晚期乳腺癌的DB01、DB02和DB03研究都取得了优异疗效。2023 ASCO会议上,来自耶鲁大学癌症中心的IAN[17]针对T-DXd治疗的不同年龄亚组人群进行特异性汇总分析并做了口头报告,报告根据年龄<65岁和≥65岁亚组汇总分析了DB01、DB02和DB03中T-DXd的有效性和安全性数据。汇总数据显示:在基线时,分别有44例(23.9%)、85例(20.9%)和49例(18.8%)≥65岁患者在DB01、DB02和DB03研究中接受T-DXd治疗。<65岁亚组和≥65岁亚组中位治疗时间分别为13.1个月和12.4个月;两亚组在3项研究中的PFS、ORR和DCR未见明显差别。T-DXd在≥65岁患者中具有良好的获益风险比,毒性增加不明显。

总体而言,HER2+老年晚期乳腺癌的一线治疗可以选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗,化疗方案可以个体化。吡咯替尼+卡培他滨和T-DM1相关临床研究老年患者纳入较少,缺乏对老年患者疗效和安全性的评估结果。临床实践中这2种方案在老年患者的用药耐受性尚可,应用时应注意密切监测并及时处理毒副反应。T-DXd是新的优选二线治疗选择,而且在老年患者的PFS、OS展现了不亚于年轻患者的数据,也可以作为老年乳腺癌患者的优先选择。

3 HR+/HER+晚期乳腺癌

约70%乳腺癌为HR+,其中又有近20%属于HER2+,即双阳性或三阳性乳腺癌。对于这类患者,指南一般建议优先考虑抗HER2治疗联合化疗,若不适合化疗则考虑联合内分泌治疗[18]。

SYSUCC-002研究[19]意在探索对于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的一线治疗,曲妥珠单抗+内分泌(ET组)是否与曲妥珠单抗+化疗(CT组)等效,且毒副反应更小。结果表明,CT组和ET组中位PFS分别是14.8个月vs.19.2个月(P=0.25),中位OS分别是32.5个月vs.33.9个月(P=0.094),CT组不良反应发生率显著高于ET组。PERTAIN研究探索了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI(A组)对比曲妥珠单抗+AI(B组)晚期一线治疗三阳性乳腺癌的疗效和安全性[20]。A组和B组患者的mPFS为20.6个月和15.8个月(P=0.006),在未进行诱导化疗的患者mPFS为26.6个月和12.5个月(P=0.067),结果提示对于未接受诱导化疗的患者,加入帕妥珠单抗可增强治疗效果,各组间OS相似。MonarcHER研究共入组既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6i和氟维司群治疗的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者237例,阿贝西利+曲妥珠单抗±氟维司群与化疗+曲妥珠单抗相比,中位OS延长近1年,同时安全性可控[21]。

综上所述,对于HR+/HER2+老年转移性乳腺癌,抗HER-2治疗优选双靶治疗,对于不适合化疗的患者,可以考虑抗HER-2联合内分泌治疗,毒副反应更低、耐受性更佳,治疗也更便捷。

4 三阴性晚期乳腺癌

4.1化疗 三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)占乳腺癌总体发病率的10%～15%,具有易侵袭、复发率高且生存期短的临床特征。由于缺少HR及HER2等特异性治疗靶点,化疗仍是晚期TNBC的基本治疗手段。由于老年患者免疫力和耐受性下降,化疗的应用需要谨慎评估。临床实践中需要根据患者肿瘤负荷、疾病进展程度、耐受性等综合考量,合理选择单药或联合化疗。节拍化疗通过低剂量、频繁给药的方式,安全低毒,且疗效较好,是老年患者的优选治疗方案。

一项口服长春瑞滨(vinorelbine,NVB)在老年转移性乳腺癌患者的疗效和安全性研究入组了34例患者,患者中位年龄74岁(70～84岁),mPFS和mOS分别为7.7个月和15.9个月,口服NVB在老年患者中具有良好的疗效和耐受性。METEORA-II研究对比了口服NVB+环磷酰胺+卡培他滨节拍化疗与紫杉醇周疗治疗转移性乳腺癌的疗效[22],两组至治疗失败时间(time to treatment failure,TTF)分别为8.3个月和5.7个月(P=0.008),OS无差异;1或2级脱发在紫杉醇周疗组的发生比例为33.4%,节拍化疗组为2.9%。

因此,对于不需要肿瘤快速缓解或者难以耐受常规剂量化疗的老年患者,可优选节拍化疗,节拍药物选择方便的口服制剂如卡培他滨、NVB、环磷酰胺或甲氨蝶呤。

4.2免疫治疗 老年乳腺癌患者TNBC比例较低,乳腺癌免疫治疗临床研究纳入的老年患者比例也较低,整体临床实践应用较少。

KEYNOTE-355研究[23]中免疫治疗组中位年龄53岁(25～85岁),安慰剂组53岁(22～77岁),≥65岁患者约占20%(n=66)。≥65岁患者mOS为28.3个月,对照组为12.6个月(HR=0.51),免疫治疗在老年患者获益同样明显。帕博利珠单抗组最常见的免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)是甲状腺功能减退(15.8%)和甲状腺功能亢进(4.3%),无患者因irAEs死亡。

KEYNOTE-119研究[24]中≥65岁患者约占15%,该研究显示,帕博利珠单抗相比单药化疗并未显著提高OS,但对于PD-L1表达较高的患者,帕博利珠单抗作为二线或三线治疗的疗效有所提高,对于PD-L1 CPS≥10的患者,帕博利珠单抗组mOS为12.7个月,化疗组为11.6个月(P=0.057)。

一项真实世界研究回顾性分析了>70岁患者接受抗免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗的irAEs发生率[25],共纳入患者615例,≥70岁191例,<70岁424例,2组中位年龄分别为77岁(70～93岁)和59岁(17～69岁)。共发生irAEs165例,≥70岁患者≥2级irAEs的发生率更高(33%vs. 25%,P=0.03),但根据严重程度对irAEs进行分层时,两组间差异无统计学意义。

总体而言,免疫治疗联合化疗的疗效优于单纯化疗,且在晚期一线TNBC的有效率高于既往多线治疗的患者,CPS≥10是定义mTNBC患者从化疗+帕博利珠单抗治疗获益的合理阈值。对于老年PD-L1高表达的患者,ICIs单药也可作为选择。免疫治疗有不同于细胞毒药物的不良反应谱,老年患者应用过程中需做好治疗相关的毒性监测和安全性管理。

4.3靶向治疗 Ⅲ期ASCENT研究[26]结果显示,既往接受过二线或者多线化疗、基线无脑转移mTNBC主要分析人群中,SG对比TPC显示出更好的生存获益和生活质量。入组患者中位年龄54岁(27～82岁),中位治疗4线,SG组对比TPC组显著延长了mPFS和mOS,24个月OS率分别为22.4%和5.2%。亚组分析显示SG在≥65岁的TNBC患者中具有同样获益。与TPC组相比,SG组在整体健康状况、生理功能、角色功能、疲劳、疼痛等健康相关生活质量指标的评分均显示出具有临床意义和统计学意义的改善,且显著延长至症状恶化时间。

5 结束语

总体而言,老年晚期乳腺癌的治疗需要综合考虑患者体力状况、肿瘤特征和治疗选择等因素,对每个患者“量体裁衣”,制定个体化治疗方案,在获得最佳疗效的同时,尽可能减少治疗带来的不良反应,提高生活质量。

对HR+晚期乳腺癌,CDK4/6i+内分泌治疗可作为首选方案,但临床治疗中需要加强监测,及时调整药物剂量和处理不良反应。在HR+/HER2+转移性乳腺癌患者中,抗HER2治疗联合内分泌治疗的疗效不劣于抗HER2治疗联合化疗,且毒副反应更低、耐受性更佳,治疗更便捷。对于需要化疗的老年患者,节拍化疗是一个相对安全有效的治疗选择。化疗在TNBC的治疗中仍处于基石地位,如何优化化疗的治疗模式,正确选择治疗方案,并有机结合多种治疗手段是老年乳腺癌治疗的关键。ADC药物可用于老年HER2+和TNBC患者,但需要注意ADC药物独特的不良反应。对于PD-L1阳性患者,免疫检查点抑制剂也可作为选择,需谨慎选择免疫联合的化疗方案,并做好治疗相关的毒性监测和安全性管理。

同时,笔者希望今后扩大临床试验的老年乳腺癌入组人群,临床试验除了关注研究者角度评估的疗效、安全性和相关指标外,更应重视以患者角度为主的考量因素,如患者报告的结局;期待已开展相关临床研究分析在老年人群的亚组数据,以供临床参考;努力提高医务人员对年轻乳腺癌和老年乳腺癌治疗差异的认识。面对老年患者,既要对其肿瘤相关情况进行管理,也要对伴发疾病进行全程管理。在全程管理过程中,要开展多学科合作,以规范管理后续的治疗、并发症处理等,进一步提升老年患者的生存率和生活质量。