血浆氧化三甲胺水平与心力衰竭相关性研究进展

王丽曼,陈艳,许丽丽,周玉皆,葛卫红,徐航

(1.中国药科大学南京鼓楼医院药学部,南京 210008;2.中国药科大学基础医学与临床药学学院,南京 210009;3.中国药科大学南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科,南京 210008)

心力衰竭(心衰)是各种类型心血管疾病的严重和终末阶段,已经成为全球许多国家的主要公共卫生问题。最新的流行病学调查结果显示,在我国年龄≥35岁居民中,心衰患病率在过去15年间升高了44%[1],且随着年龄增长,患病率也随之攀升,而人口老龄化的趋势导致我国未来心衰人群更为庞大。心衰发作后1个月内死亡率10%～12%,5年内死亡率高达50%,重度心衰患者1年死亡率可达50%。尽管近年来新的药物和治疗策略有了进展,但心衰患者的总体预后较差,入院率和死亡率仍然较高[2-3],导致社会医疗负担逐年加重。研究表明,人体肠道菌群及其代谢物参与多种疾病的发生发展[4]。氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)被报道参与心衰的病理过程,高水平TMAO与心衰患者的不良结局相关,降低TMAO水平有望成为心衰的潜在治疗手段。该文主要探讨TMAO参与心衰的病理过程以及TMAO在心衰中的应用价值。

1 心衰与肠道菌群学说

心衰的特征是心排血量降低,血液供应无法满足机体需求。而肠道是一个独特的生态系统,本身富集微生物群,同时作为一个内分泌器官,血液供应不足会严重影响肠道功能,由于供氧减少而引起的缺血或充血也会导致一系列肠道代谢紊乱和功能失调。正常生理状态下,肠道菌群处于平衡状态,饮食、细菌感染或服用药物等外源性因素和急性体液失衡、慢性肠道充血或缺血-缺氧、酸碱失衡、胃肠动力减弱和营养缺乏等内源性因素均可降低肠道菌群的多样性[5]。肠道菌群生理平衡一旦被打破,致病微生物就会活跃起来,导致肠道相关疾病,如肥胖、炎症性肠病、结直肠癌等[6]。

“心衰肠道假说”认为心衰患者心排血量减少和体循环再分配可引起肠道灌注减少和黏膜缺血,从而导致缺氧和高碳酸血症状态。随后肠道黏膜pH值降低,导致肠道通透性增加,肠道屏障功能障碍。而肠道屏障功能受损反过来又会增加肠道通透性、细菌易位和循环内毒素,使微生物代谢物进入血液循环,从而导致心衰患者出现慢性炎症[6-7]。越来越多的研究表明,短链脂肪酸、胆酸、苯乙酰谷氨酰胺和TMAO等肠道菌群的活性代谢物被发现与多种心血管疾病密切相关[8]。其中TMAO可通过多种途径参与心衰发生发展,且与心衰患者不良预后显著相关。因此,基于“心衰肠道假说”探索心衰靶向TMAO的治疗策略,可以更新心衰治疗理念,提高治疗效果。

2 TMAO的产生与代谢

三甲胺(trimethylamine, TMA)是一种肠道菌群衍生代谢物,来自富含磷脂酰胆碱的食物,可以在肝脏中进一步转化为TMAO[9]。饮食中的多种营养物质均可以通过肠道菌群转化为TMA,红肉、家禽、蛋、鱼和奶制品中含有丰富的TMA营养前体,如胆碱、甜菜碱、左旋肉碱、巴豆甜菜碱、三甲基赖氨酸、γ-丁酰甜菜碱、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱等,这些前体均可通过部分肠道菌群产生的三甲胺裂解酶转化为TMA[10]。大部分TMA进入循环系统后被肝脏中的含黄素单加氧酶(flavin monooxygenase,FMO)家族快速氧化为TMAO,其余TMA则直接分解成二甲胺或甲烷[11]。FMO家族含有5种功能酶,其中FMO3是参与TMA向TMAO转化的关键限速酶,具有最高的转化效率。研究表明,TMAO可在心脏、肾脏等组织积累,参与激活血小板聚集、诱导炎症反应、降低胆固醇逆向转运等多种生物过程[12]。通常大多数TMAO经肾脏排出,仅有少部分剩余会被肠道中的TMAO还原酶还原为TMA[13]。此外,研究发现了多种能够产生TMA的人类肠道菌株,如厚壁菌门和变形菌门,而心衰患者中这些肠道菌群比例显著增加,表明肠道菌群的变化可能通过调节肠道TMA生成而影响TMAO水平[14]。

3 TMAO在心衰患者中的作用机制

3.1参与心肌肥厚与纤维化 心衰患者体内多种炎症因子水平显著升高,这些炎症因子同时参与心肌细胞凋亡、肥大和纤维化过程。在体内和体外研究中,TMAO通过Smad3信号通路促进心肌肥大和纤维化,而TMA合成抑制剂3,3-二甲基-1-丁醇(dimethylbutanol,DMB)被发现能够通过调节转化生长因子-β1(transforming growth factor,TGF-β1/Smad3)和核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB) p65信号通路来预防心肌肥厚和纤维化[15]。此外,研究在喂食TMAO 8周的小鼠中观察到,血浆TMAO水平显著增加,通过影响丙酮酸和脂肪酸的氧化从而影响心脏能量代谢,导致线粒体功能障碍,最终引起心室重构和心衰疾病进展[12]。

3.2激活炎症通路 心衰被界定为一种慢性全身性炎症性疾病,表现为血清白细胞介素(interleukin-1,IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等多种炎症细胞因子水平显著升高[16],并与严重的临床症状和较低的生存率相关。研究发现,对肠道菌群正常的小鼠喂食富含胆碱的饲料后,其循环系统TMAO水平显著升高,直接激活炎症通路,如NF-κB信号,从而导致血管平滑肌细胞炎症。此外,高水平TMAO还可能促进线粒体超氧化物聚集,使NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小体被激活,分泌胱冬肽酶-1(caspase-1)、IL-1β和IL-18,最终导致内皮细胞炎症。表明TMAO可能通过加速内皮功能障碍,包括减少内皮自我修复和诱发炎症反应,从而促进慢性心衰的发展[14]。

3.3通过影响肾功能加剧心衰 除心功能损害之外,由于肾脏在排泄TMAO的过程中发挥着至关重要的作用,肾功能受损被发现与血浆TMAO水平升高密切相关。TMAO水平升高直接引起肾间质纤维化和功能障碍,导致水钠潴留,从而形成恶性循环,进一步加剧心衰进程[12]。

3.4通过参与缺血或梗死加剧心衰 研究表明,TMAO可通过改变刺激依赖的钙信号增强血小板反应性,增加血栓形成风险[17],同时TMAO被发现可促进泡沫细胞形成,从而加重动脉粥样硬化[12],参与缺血性心肌损害和心肌梗死发生,加剧缺血性心衰进展。

4 TMAO对心衰预后的预测价值

TMAO作为许多研究新发现的与心衰相关的肠道菌群活性代谢物,与B型利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、心衰严重程度以及住院和死亡等不良结局密切相关,被认为是心衰的独立危险因素。有研究通过比较高水平TMAO和低水平TMAO心衰患者的全因死亡率发现,心衰患者的TMAO水平较高,全因死亡风险更大,主要心血管不良事件风险更高[18-19]。此外,TMAO联合N末端前体脑利钠肽(N-terminal probrain natriuretic peptide,NT-pro BNP)被发现对心衰患者预后具有较好预测价值,两种生物标志物(TMAO与NT-proBNP)水平均升高的患者心衰和全因死亡风险较高,住院时间更长[14,20]。但目前的相关研究主要集中于白人种群,且TMAO对心衰发生的预测能力和在控制肾功能指标后的独立预后价值在不同研究间不一致,需要进行更大更多面的临床研究来验证。

心衰可根据左室射血分数分为射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)和射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF),两者的病理生理机制和预后存在较大差异[21]。一项纳入823例患者的临床研究发现,TMAO水平升高可预测HFrEF患者心血管事件,但不能预测HFpEF患者心血管事件[22]。而另一些研究则表明,TMAO 水平升高与HFpEF患者的主要心血管事件的风险增加有关,TMAO是HFpEF患者的独立危险因素[23-24],因此需要进一步研究来阐明TMAO在HFpEF患者中的具体价值。

5 TMAO在心衰治疗中的应用价值

心衰的病理生理机制经历了最初的“水钠潴留”模式到“异常血流动力学”模式,随后经历了“神经内分泌异常激活”模式,上述研究成果广泛推动了心衰治疗的改革。近年来,肠道微生物学研究迅速发展,为揭示疾病的发生和药物作用背后的机制提供了新的方向。研究表明,慢性心衰患者肠道菌群组成发生改变,有害菌的数量随病情的进展显著增加[25]。目前临床通过抑制炎症反应治疗心衰的方法没有显著获益。高水平TMAO被发现与心衰患者的疾病进展密切相关,并可能是心衰的独立危险因素[26],降低血浆TMAO 水平可能可以降低心衰患者的死亡率并改善其预后。因此通过一些干预手段减少TMAO的产生有望作为心衰的一个新的治疗途径[27-29],包括饮食干预、益生元和益生菌治疗、粪便移植、抗菌药物治疗等[30]。

5.1饮食干预 肠道菌群多样性与长期的饮食习惯相关,血浆TMAO水平与饮食密切相关,日常饮食如何影响心血管疾病的风险是科学界关注的热点[14]。有研究表明,调整5 d以上的饮食即可观察到肠道菌群的数量和种类发生改变,以适应饮食模式的变化。例如啤酒会导致肠道菌群失调、血浆TMAO水平升高和心血管疾病风险增加。此外,过量食用蛋类和鱼类也会导致血浆和尿液中TMAO水平显著升高[31]。高血压防治的饮食计划(dietary approaches to stop hypertension,DASH)是一种富含水果、蔬菜、全谷物和低脂奶制品的饮食,包括肉、鱼、家禽、坚果、豆类,以及含糖食物和饮料、红肉和添加脂肪。地中海式饮食的特点是摄入大量的水果和蔬菜、坚果、全谷物,少量的肉类、鸡蛋和含糖食物。研究表明DASH饮食和地中海饮食都可能降低心衰发病率,并可能有助于二级预防[32]。KERLEY[33]的研究也表明,对于心衰患者来说,富含水果、蔬菜、豆类和全麦饮食可能是有益的;红肉、加工过的肉、鸡蛋、精制碳水化合物是有害的;而坚果、乳制品和家禽对心衰患者的作用则存在争议。

5.2益生菌和益生元治疗 益生菌是对肠道健康有益的活微生物,主要包括双歧杆菌、酵母菌、乳酸菌等,能抑制炎症,保护和修复肠道黏膜屏障,改善肠道功能。在改变肠道菌群组成、维持宿主肠道稳态和改善人类健康方面发挥着重要作用。研究表明,益生菌可能参与调节心衰患者的心肌重塑[34]。益生元是一种膳食补充剂,包括低聚异麦芽糖、低聚半乳糖等,通过选择性地刺激细菌的生长和活性,为宿主提供益处。研究发现益生元可以改善肥胖小鼠的肠道通透性,减少代谢内毒素血症和减少炎症反应[35]。尽管目前有关使用益生菌和益生元来降低血浆TMAO水平和治疗心衰的证据并不充分,但仍可用于研究作为进一步治疗心衰的手段。

5.3粪便微生物移植 粪便移植是一种可以用于与肠道功能失调有关的疾病的方法,将健康个体的微生物移植到高危患者的肠道以重建肠道功能的方法。临床研究表明,自体粪便移植可快速恢复健康人群使用抗菌药物后肠道菌群多样性[36]。存在心衰危险因素或已有心衰的患者,有可能通过移植低水平TMAO的肠道菌群降低血浆TMAO水平,改善心衰患者预后,但目前尚未见相关临床研究[34]。

5.4抗菌药物治疗 抗菌药物可以通过改变肠道菌群的组成或多样性来影响微生物驱动的疾病。研究表明,受试者短期服用低吸收抗菌药物可以抑制TMAO的合成。口服万古霉素也被发现可以使心肌缺血再灌注大鼠的左心室梗死面积缩小,并改善心功能[14]。然而,抗菌药物的使用是否可以使心衰患者获益仍然存在争议。短期抗菌药物治疗可能可以收获肠道菌群代谢物改变的理想效果,但长期抗菌药物治疗可能破坏肠道菌群平衡,导致菌群组成改变,使体内有益菌群减少,多样性降低,还可能导致肠道出现耐药菌群,引起各种不良反应[37]。因此,应该仔细权衡抗菌药物的潜在副作用,谨慎评估抗菌药物的使用是否可以为心衰患者的心功能带来益处。因此,如何在使用抗菌药物改变肠道菌群组成使患者心功能获益的同时保持肠道生态系统平衡,需要进一步研究与探索。

6 结束语

许多研究发现,TMAO与心衰的发生发展存在密切联系,并可作为心衰患者预后的独立危险因素。这些研究对心衰发生发展机制的探索、潜在治疗靶点的发现、患者预后的改善起到了重要推动作用。因此,需要在这些研究的基础上,进一步探索肠道菌群代谢物与心血管疾病的深层次联系,证明通过饮食调节、益生菌和益生元、粪便移植、抗菌药物等干预手段可以降低TMAO 水平,使心衰患者获益,促进现代医学对心衰的诊断和治疗发展。