运动调节破骨细胞活性改善溶骨性疾病研究进展

胡禧龙 朱玲

华南师范大学体育科学学院（广东广州 510006）

1 前言

Kolliker 等1873 年观察到一种存在于骨膜表面的大型多核细胞，并将其命名为“osteoclast”[1]。时至今日，学界在阐明破骨细胞的起源、形成与功能方面取得了显著的进展。骨骼的生长与重塑取决于成骨细胞与破骨细胞的功能平衡。作为唯一的骨吸收细胞，破骨细胞通过降解老化与损伤的骨基质来诱导骨骼的生理性重塑，其功能障碍会导致石骨病（osteopetrosis）的发生[2]。

尽管如此，在衰老、绝经、失重、癌症等病理状况下，破骨细胞形成与活性可能过度增加，从而导致诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨髓瘤骨病和佩吉特式骨病等溶骨性疾病的发生[2]。运动作为预防骨质流失的良好手段，有助于协调骨重塑平衡，通过改变机械力、生物调节因子、炎症及氧化还原平衡等因素来调节破骨细胞的分化、激活与凋亡等生理过程，从而降低溶骨性疾病的发生风险。本文将对运动相关信号对破骨细胞功能的调节作用进行综述，并总结与分析运动对溶骨性疾病的改善效果及潜在的骨吸收调控机制，为溶骨性疾病的运动防治提供理论支持。

2 破骨细胞生物学

破骨细胞（osteoclasts，OCs）起源于骨髓造血干细胞（bone marrow hematopoietic stem cells，BM-HSCs），是高度极化的多核细胞。BM-HSCs 在骨髓内分化为破骨前体细胞（osteoclast precursors，OCPs）后，在趋化因子和细胞因子的募集作用下迁移到特定的骨吸收区域。在巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colonystimulating factor，M-CSF）和核因子κB 受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor κB ligand，RANKL）的刺激下，OCPs 中的核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导激活，启动T-细胞核因子1（nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1，NFATc1）、小眼相关转录因子（microphthalmia associated transcription factor，MITF）和c-Fos等因子介导的核转录程序，诱导OCPs的融合和多核化并形成成熟的OCs。OCs 通过αvβ3 整合素粘附到骨表面，形成称为“肌动蛋白环”的密封区将吸收骨的微环境与外界隔离开来。在此微环境中，OCs 分泌H+、Cl-、组织蛋白酶K（cathepsin K，Cts K）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）以分解骨基质，导致骨组织中有机基质的降解和无机矿物质的释放[3]。其中，M-CSF 和RANKL 不仅促进OCs 的分化、融合和多核化，还调控OCs在骨表面的粘附、活化和肌动蛋白环形成等过程，是OCs形成与激活的关键诱导因子[3]。

3 运动调控破骨细胞活性的分子信号机制

3.1 机械力对骨吸收的调节

沃尔夫定律（Wolff’s law）提出，机械力是驱动骨骼结构适应性重塑的关键因素[4]。近些年来的研究表明，运动引起的骨骼机械力刺激可通过直接与间接的方式对OCs分化与活性产生调节作用。

3.1.1 机械力对破骨细胞及其前体的直接调节

OCs 及前体本身能够感知骨微环境中的多种机械力信号，并以此调节自身的破骨分化潜能与骨吸收活性。在微重力条件下，RAW264.7细胞系的破骨分化显著增强[5]，机械振动、循环拉伸等机械力刺激能够下调OCPs 中破骨形成关键基因抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）、树突细胞特异性跨膜蛋白（dendritic cell-specific transmembrane protein，DC-STAMP）、MMP9 与CtsK 的表达，抑制OCs的分化与融合[6，7]。近期研究发现，钙激活氯通道蛋白1（anoctamin 1，Ano1）可介导OCs 中机械力信号的胞内转导，敲减OCs 中的Ano1减弱了流体剪切力对小鼠OCs 活性的抑制作用[8]。这些结果表明机械力刺激可以抑制OCs形成与骨吸收活性。然而，另有研究指出，机械拉伸和压缩应力可增加OCPs 中RANK 的表达和NFATc1 的核易位，进而增强OCs 的形成与骨吸收活性、减少OCs凋亡[9-11]。这些结果存在异质性的原因可能与机械力的类型、幅度、时间以及观察期间OCs所处状态不同有关，具体原因与机制仍需要进一步研究来探索。综上所述，机械力可以通过直接影响OCs 的分化和活性来调节骨重塑。

3.1.2 机械力对RANKL/RANK/OPG信号传导的调控

骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是RANKL 的竞争性抑制剂，通过阻断RANKL与受体RANK之间的结合来减少OCs 的形成和激活，是骨量的重要维持分子[12]。流体剪切力、拉伸力与液体压力等机械刺激能够作用于成骨细胞系中的Piezo1/2、Cas、初级纤毛等机械传感器，通过激活或抑制相关信号转导抑制RANKL、促进OPG的表达[13，14]。反之，悬吊或失重引起的机械负荷不足可导致小鼠骨中的RANKL表达上调，骨吸收活性增加[14]。骨细胞是骨骼中的机械敏感细胞，机械力信号在维持骨细胞的存活方面发挥重要作用。死亡的骨细胞通过向邻近骨细胞发出信号诱导RANKL的表达，从而引起骨吸收活性的增强[15，16]。在增加骨量方面，高冲击/抗阻运动相较于非冲击性运动具有更显著的作用，这与机械力对RANKL/OPG 表达的影响有关。从事冲击性更强的足球项目的运动员血清OPG 浓度明显高于同水平的游泳运动员[17]。在体外研究中，Li等发现较强的机械应力刺激可以更显著地降低骨细胞RANKL与OPG表达的比值[18]。因此，机械力引起的OPG/RANKL 的比值增加可能是运动抑制破骨分化的关键途径。

3.2 运动诱导因子对破骨细胞的调节

运动因子（exerkines）是指在运动的作用下释放的生物活性分子，通过内分泌、旁分泌和自分泌途径调节全身对运动的适应性反应。运动对OCs生成与活性的调节在很大程度上依赖于这些运动因子的作用。

3.2.1 肌因子

由肌肉产生和分泌的生物活性分子被称为肌因子（myokines），在肌-骨交互中充当着重要的桥梁[19]。身体运动期间，骨骼肌收缩诱导的多种肌因子可参与OCs形成与骨吸收的调控过程。鸢尾素（irisin）是一种肽类肌因子，由其前体蛋白FNDC5 水解而来，可通过以下途径抑制OCs的分化和活性：（1）减轻全身慢性炎症水平；（2）增加成骨细胞中OPG 与RANKL 表达的比值；（3）降低OCPs 中核因子κB 抑制蛋白α(inhibitory subunit of NF κB-α，IkBα)、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、蛋白激酶B (protein kinase B，PKB)和NF-κB p65的磷酸化水平，抑制破骨相关基因的表达[20]。肌肉生长抑制素（myostatin，MSTN）是负调控骨骼肌生长的关键肌因子，并能够通过激活其下游转录因子SMAD2（SMAD family member 2）刺激NFATc1活化，从而直接促进OCs 分化[21]。有氧或抗阻运动均能够显著下调骨骼肌中myostatin 的表达水平，抑制其对OCs 活化的促进作用[22，23]。Shi 等研究发现，犬尿酸（kynurenic acid，Kyna）是一种运动（10米/分钟的跑台训练，每次60 分钟，训练周期为1 个月）时表达上调的新型肌因子，其通过激活Gpr35受体降低NFκBp65 的磷酸化水平来抑制OCs 形成与骨吸收活性[24]。此外，8 周中等强度的跑步机运动（强度为最大摄氧量65%～70%，每周5 次）还能够增加骨骼肌中外周髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein 22，PMP22）的表达，这种因子在体外可负调节OCs形成与活化，减少骨吸收[25]。以上研究表明，肌因子在运动调控骨吸收活性过程中发挥了重要作用。

3.2.2 脂肪因子

脂肪因子（adipokines）是来源于脂肪细胞的内分泌与旁分泌因子，对机体炎症、能量代谢稳态具有关键的调节作用，并可通过多条途径影响骨代谢过程[26]。脂联素（adiponectin，ADPN）和瘦素（leptin）是人体血浆中最丰富的两种脂肪因子，其表达水平与骨稳态密切相关。ADPN和leptin功能的缺失分别引起小鼠骨量降低和增加的表型[27，28]。在调节骨吸收方面，ADPN 能够通过抑制OCs 与OCPs 中的PKB 激活与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和人翻译起始因子4E 结合蛋白1（eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1，4EBP1）的磷酸化来抑制一系列破骨标志基因的表达，阻断OCs 的分化与激活、促进OCs凋亡；ADPN还通过降低RANKL与OPG的表达比值来抑制OCs的形成和活性[29]。leptin可通过激活交感神经系统来上调RANKL 的表达，对OCs分化具有促进作用[30]。此外，leptin 对骨吸收的激活还与其促炎作用有关[31]。定期运动有助于改善机体的代谢状态和身体成分，在促进ADPN 表达的同时减少leptin 的表达，进而减缓OCs 的增殖和骨吸收水平[32-34]。降脂蛋白（Adipsin）是一种受过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptorγ，PPARγ）调节的新型脂肪因子，可通过与分泌型磷蛋白1（secreted phosphoprotein-1，Spp1）相互作用来加强OCs的骨吸收功能。Shi等的研究发现，持续12周的中等强度跑步运动干预能够抑制肥胖小鼠骨髓脂肪中Adipsin和Spp1的表达，抑制OCs过度活化引起的骨质流失[35]。因此，脂肪因子是长期运动介导的OCs分化与活性抑制的重要分子基础。

3.2.3 激素

雌激素是由卵巢的颗粒细胞和膜细胞产生的类固醇激素。在骨吸收调控过程中，雌激素能够通过与受体ERα/β结合诱导骨髓细胞OPG 的表达，抑制肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-2、M-CSF 以及RANKL的释放，促进OCs 的凋亡、减少其分化与成熟，而雌激素的缺乏导致更年期女性骨质的快速流失[36]。长期运动可以改善中老年妇女的健康状况和内分泌稳态，降低雌激素缺乏引起的OCs 过度活化，减缓骨量流失和骨结构破坏。例如，为期3个月的跑轮运动（每天跑步距离为251.2 米，6 天/周）显著上调了绝经后大鼠的雌二醇（estradiol，E2）表达水平，减轻了大鼠的骨吸收和骨质损失症状[37]。12周有氧或无氧运动均能够增加中老年妇女的循环E2浓度和瘦体重，其中无氧运动的效果要优于有氧运动[38]。此外，为期6个月的有氧运动改善了骨质疏松妇女的血清E2 水平与BMD[39]。这些研究表明运动可通过改善雌激素水平来缓解中老年女性的过度骨吸收。

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）能够以时间与剂量依赖性的方式调节骨骼的代谢，表现为间歇的PTH 信号促进成骨分化，而持续的PTH 通过上调RANKL 的表达来诱导骨吸收[40]。在急性运动期间，为了抵抗血清Ca2+浓度下降的趋势，机体增加PTH 的分泌以刺激Ca2+的释放并导致骨质周转的加速[41]。这表明适度运动诱导的PTH 释放能够激活短暂的“合成代谢窗口”，在降解旧骨的同时诱导新骨的合成，从而实现骨量的增加和骨小梁结构的改善。然而，长时间运动（＞60分钟）引起的持续的PTH刺激也可能导致骨吸收超过骨形成，造成骨质流失，自行车运动员的高血清骨吸收标志物与低BMD 值证明了这一点[42]。因此，过度负荷的运动可能会对骨骼产生不良影响，只有适宜的运动才有助于最大限度发挥运动的骨保护效应。

3.2.4 非编码RNA

微小RNA（microRNA）是一类长度约22 个核苷酸的单链非编码RNA，通过干扰目标基因的转录后翻译实现对细胞过程的调控。一项研究发现，30 天的卧床休息可导致人类受试者血清中的miR-21-5p 显著上调，miR-21-5p 通过抑制程序性细胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4）的表达来促进c-Fos 活化，进而刺激OCs生成，表明缺乏运动引起的骨吸收增强效应与miRNA 表达改变有关[43]。miR-20a 可通过靶向RANKL表达而作为OCs形成的负调节因子。Mohan等发现，使用四点弯曲装置对小鼠胫骨施加2 周的机械负荷刺激显著上调了miR-20a 的表达水平（2.1倍），进而可能影响RANKL 的表达和OCs 的分化[44]。miR-3103-3p可抑制NF-κB信号的传导对OCs分化发挥抑制作用。Yang 等通过microRNA 测序技术发现，8周跑步运动（13 m/min，坡度为9°，每天40min，每周6天）显著增加了小鼠骨组织中miR-3103-3p 的表达水平[45]。除microRNA 外，长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）也是骨重塑的重要调节因子。9 周的递增负荷跑步运动（6～15 m/min，30～55 min/次，每周5 次）能够显著改变去卵巢小鼠骨骼中的lncRNA 表达谱，其中涉及的lncRNA可靶向mTOR和NF-κB信号通路，从而可能参与OCs 的分化调控[46]。总之，这些研究共同揭示了非编码RNA在运动调控OCs功能中的重要作用，未来的研究应该重点关注运动诱导的非编码RNA对OCs功能调控的具体靶标。

3.3 运动通过激活抗炎途径调节破骨细胞活性

随着骨免疫学概念的深入发展，炎症被证明是影响骨稳态的关键因素。当全身或局部炎症水平增加时，诸如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17等促炎细胞因子可与OCs及OCPs表面的IL-1R与TNFR等受体结合来促进OCs 的融合和成熟，并可通过刺激骨髓细胞中RANKL 和M-CSF 的表达来促进OCs 的形成和骨吸收活性[47]。定期运动可通过改变多种细胞因子的表达水平发挥抗炎作用，减轻OCs 的病理性活化。以绝经后妇女为对象的研究发现，24周有氧运动（强度达到最大心率的65%，每周3 次的散步结合慢跑）结合Omega-3补充能够显著降低受试者的循环IL-6 和TNF-α的水平，降低血清骨吸收标志物Ⅰ型胶原C 末端肽（typeⅠcollagen carboxy-terminal peptide，CTX）浓度，有效改善L2～L4 腰椎和股骨颈的骨密度[48]。3 个月的跑轮运动能够降低去卵巢大鼠的IL-1β、IL-6 以及环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX2）蛋白表达水平，抑制大鼠的骨吸收[37]。在小鼠牙齿正畸治疗期间，有氧和抗阻训练能够下调上颌组织中IL-6 表达，显著减少OCs数量并改善牙槽骨质量[49]。此外，骨髓脂肪组织是多种促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1α与IL-1β）的来源，通过加剧破骨分化来破坏骨髓微环境[50]。运动能够抑制骨髓间充质干细胞（bone marrowmesenchymal stem cells，BMSCs）中PPARγ转录信号的激活，减少骨髓脂肪的生物发生，从而有助于缓解骨髓脂肪相关促炎分泌表型引起的过度骨吸收[51]。这些研究表明，运动可通过发挥抗炎作用来缓解OCs过度增殖与活化引起的骨质流失。

3.4 运动减轻活性氧诱导的骨吸收增强

活性氧（reactive oxygen species，ROS）通过影响细胞的生长、分化、自噬和凋亡等多种过程参与对骨代谢平衡的调控。然而，过度的ROS通过激活OCPs中磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、MAPK 和NF-κB 等途径，以及上调淋巴细胞和成骨细胞系中RANKL和TNF-α的表达来促进OCs分化，导致骨稳态的严重破坏[52]。规律的运动能够引起身体对氧化应激的适应性反应，改善骨组织的氧化还原平衡。4周的中低强度跑步机运动（10 m/min，每天1 h，每日进行）可降低去卵巢小鼠骨骼中关键抗氧化基因核因子E2 相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）启动子的甲基化水平从而上调其表达，进而增加抗氧化酶和还原酶谷胱甘肽过氧化酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）的表达来减少ROS的产生，抑制OCs形成，最终缓解小鼠的骨质流失[53]。22 个月的终身有氧运动（10 m/min，30 min/天，5 次/周）可降低老年小鼠丙二醛（malondialdehyde，MDA）和其他氧化应激标志物的水平，增加谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成并改善骨小梁参数和皮质骨质量[54]。此外，8 周的跑台运动（7～11 m/min，每天60 min），每周5 天）还能够通过上调Irisin的产生来抑制糖尿病小鼠骨骼中的ROS积累，防止焦亡途径诱导的OCs活化与骨质流失[55]。总之，规律运动可改善骨骼中的氧化-抗氧化系统平衡，减轻氧化应激引起的OCs 过度激活与骨结构破坏，发挥骨保护作用。

4 运动在改善溶骨性疾病中的作用

4.1 骨质疏松症

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨量降低与骨微结构退化为特征的溶骨性疾病，其关键病因在于骨吸收超过骨形成而导致骨量的进行性丢失。随着生活方式的深刻变化，久坐导致的机械负荷不足、高热量饮食以及年龄增加均可能引起骨质量流失，增加个体罹患骨质疏松症的风险[56]。规律的体育运动是增强骨骼质量和性能、预防骨质疏松症的重要非侵入性干预手段，可以通过减轻OCs过度活化来防治不同因素（如卸载[57]、糖皮质激素治疗[58]、绝经[24]、高脂饮食[59]、地中海贫血症[60]等）导致的骨质疏松症。早期研究表明，对5 周龄的Wistar 大鼠进行14 天的尾悬吊导致BMD 降低和骨小梁网络完整性的明显退化，与尾悬吊恢复后自由活动相比，跑台运动（20～25 m/min，每次1.5 h，持续28天）显著增加了大鼠的骨小梁厚度、数量和连续性，并减轻了骨吸收，增强了骨形成[57]。Pichler等发现，12周的跑台运动（10 m/min，倾斜度为2°，30 min/次，5 次/周）和振动干预能够有效降低糖皮质激素诱导的骨质疏松大鼠骨组织中RANKL的表达并上调OPG的表达，增加大鼠的BMD[58]。Shi 等的研究表明，4 周跑步运动（10 m/min，每次60 min）可通过增加骨骼肌中Kyna的释放来防止OCs 成熟并促进成骨分化，进而改善绝经后小鼠的骨质疏松症[24]。2 周的跑轮运动可以改善绝经后大鼠的血清E2、降钙素（calcitonin，CT）和骨钙素（bone gla-protein，BGP）水平，显著降低骨组织中促炎细胞因子IL-1β和IL-6 的水平，有效抑制OCs 活化导致的骨量流失[37]。此外，4周跑台训练（10 m/min，每天1 h，每日进行）还可以通过对抗ROS 的产生来抑制过度的OCs 活性，进而改善去卵巢小鼠的骨质疏松症[53]。总之，运动对OCs 的分化与骨吸收活性的抑制是其预防与改善骨质疏松症的重要基础。.

4.2 骨关节炎

骨关节炎（osteoarthritis，OA）的特征是关节软骨进行性退化、软骨下骨重塑和骨赘形成，并伴有关节内的其他病理改变[61]。在OA患者中，软骨下骨微环境的失调在相当程度上介导了OA 病程的恶化（涉及骨细胞、成骨细胞、OCs 等细胞的耦联紊乱）。过度活化的OCs吸收软骨下骨，从而引起其结构与功能完整性的丧失[62]。此外，OCs 来源的外泌体miRNA 还可引起软骨对基质变性、骨软骨血管生成和感觉神经支配的抵抗能力下降，这些变化最终导致关节生物力学环境恶化，从而加剧关节软骨的损伤并引起疼痛[63，64]。阻遏病理性的OCs形成和活化已成为OA的有效治疗靶点。

近些年来的证据表明，身体运动与OA的发展呈现一定的剂量依赖性关系，即超负荷运动产生的过度机械应力会诱导软骨细胞凋亡加剧并导致OA症状恶化，而适当强度和形式的运动可以显著减缓OA的进展，提高患者的生活质量。适度运动改善OA 的机制包括两方面：一方面，身体活动时产生的机械力、运动因子等因素可直接通过影响焦亡、自噬、炎症、衰老等表型来挽救软骨细胞的活力，延缓软骨的退行性病变；另一方面，适度运动引起的相关信号通过影响软骨下骨中的骨重塑来改善关节软骨退化。Iijima 等发现，4 周的跑步机运动（12 m/min、30 min/次、每周5次）抑制了不稳定性半月板损伤（destabilization of medial meniscus，DMM）OA 大鼠的软骨下骨囊肿（subchondral bone cysts，SBC）的生长，并减少了软骨下骨中的骨细胞死亡和TRAP阳性OCs的数量[65]，此发现在该团队的另一项研究中得到了再次证实[66]。研究者提出，OA 大鼠关节下骨中骨细胞的死亡会导致OCs 的过度形成与激活，轻度运动可通过增强骨细胞活力来抑制OCs 形成，延缓OA进展[65]。与上述结果相似，Boudenot团队观察到，10 周的间歇跑训练（5 min 中等速度跑，2 min 高速跑，1 min 被动恢复，重复7 个周期，每周5 次）有效防止了OA大鼠的软骨下骨骨微结构退化，增加了骨细胞空腔占有率[66]。

此外，各种模拟运动时机械负荷的物理疗法也可通过影响OCs 功能来改善软骨下骨重塑。研究表明，模拟跑步时产生的机械力的轴向压缩负荷疗法（峰值力为1.8 N的循环压缩负荷，频率为4 Hz）可以通过抑制OCs 活化来改善早期OA（1～3周）小鼠的软骨下骨的骨小梁相对体积（percent trabecular area，BV/TV）和BMD[67]。Li等发现，对OA小鼠的膝关节施加循环负荷（峰值力为1 N，频率为5 Hz）通过增加OCs中Wnt3a信号转导来抑制OCs活性，增加了软骨下骨的厚度和骨小梁相对体积[68]。除了机械负荷，运动因子Irisin能够通过激活细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路减少骨细胞凋亡来缓解OCs 的过度活化，从而减轻前交叉韧带横断（anterior cruciate ligament transection，ACLT）小鼠模型的软骨下骨侵蚀和OA 发展[69]。总之，适宜运动产生的机械负荷以及运动因子信号对软骨下骨重塑和OCs活性的调节可能是其对OA发挥有效预防和缓解作用的重要机制。

4.3 类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，伴有多发性关节炎和关节骨质破坏，可引起患者关节疼痛、肿胀、僵硬和运动障碍等症状。在RA 患者中，滑膜内高水平的促炎细胞因子如TNFα、IL-6、IL-1β等会导致OCs 依赖性骨基质溶解[70]。关节疼痛引起的患者体力活动受限还会使骨骼机械负载不足，诱导骨质流失的进一步恶化[71]。除药物治疗外，进行定期适度的体力活动是预防和改善RA 的有效手段[72]。运动被证实可以有效改善患者的身体素质，减轻关节疼痛以及疾病的严重程度[73]。一项以RA 患者为对象的随机对照实验表明，相较于常规护理，52周的长期监督运动疗法（包括个人目标设定、积极锻炼与运动相关教育）能够更显著地改善RA 患者的生活质量、运动能力与身心健康水平[74]。经常进行适度的运动可以降低关节周围的促炎细胞因子水平，保护RA患者的关节软骨和软骨下骨免遭OCs 的过度破坏。据报道，为期3个月的个性化运动干预降低了RA患者的血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平并改善了疾病活动、生活质量、身体成分等指数，提示运动介导的RA症状改善可能与抗炎途径的激活对OC 的抑制有关[75]。动物研究表明，在RA发展的特定阶段（CIA造模后28～42 天）进行跑步运动疗法（速度12 m/min，30 min/次，5次/周）可以有效抑制大鼠滑膜中TNF-α和间隙连接蛋白43（connexin-43，Cx43）的表达，减少关节骨丢失和TRAP阳性细胞的数量，最终缓解软骨下骨的侵蚀[76]。在另一项研究中，卸载处理增加了RA小鼠的胫骨OCs 活性并导致骨质流失加剧，而对胫骨施加模拟运动的机械负载能够有效防止RA 诱导的骨质流失并降低骨吸收水平[71]。这些研究表明，RA 相关的OCs 形成和骨质流失可在适度运动的作用下得到缓解。

4.4 骨肉瘤骨病

骨肉瘤骨病（myeloma bone disease，MBD）是多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的破坏性并发症，与OCs 的过度形成与活化密切相关[77]。运动被证明是一种能够改善缓解期MM患者生活质量的安全可行的方式，有助于减轻疾病的严重程度[78]。6周的北欧式健身走运动可以减轻MM患者血清中的氧化应激标志物3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine，3-NT）和4-羟基壬烯酸（4-hydroxynonenal，4-HNE）水平，从而可能对骨吸收起缓解作用[79]。急性运动能够增强NK 细胞对骨髓瘤细胞的杀伤毒性，抑制MM 以及MBD 的发展[80]。运动期间的机械力可通过抑制骨髓瘤细胞的生长，减少OCs 的生物发生来改善MBD 症状，而机械负荷不足可加速肿瘤细胞生长并进一步恶化患者的骨质流失[81]。Rummler 等的研究表明，对胫骨施加机械负荷可以减轻严重溶骨性病变的MM 小鼠的肿瘤生长与扩散，并抑制了骨破坏与过度的骨吸收活性[82]。一项体外研究发现，U266骨髓瘤细胞培养基中的上清液中会导致骨细胞的凋亡以及RANKL/OPG表达比值增加，这些培养液还能够促进OCs 分化，而流体剪切应力能够挽救肿瘤细胞上清液培养条件下的骨细胞的活力，降低其RANKL 表达，并减少OCs 形成，这表明机械力是防止MBD 进展的重要因素[83]。此外，考虑到部分多发性骨髓瘤患者面临较高的骨折风险，传统的运动计划可能带来较大的安全隐患。在此情况下，振动训练有望成为一种潜在的有效替代方案。动物实验表明，低强度振动练习可以抑制小鼠骨髓瘤细胞的增殖，减缓MM引起的过度骨吸收[84]。因此，运动和人工机械干预是抑制肿瘤细胞发展和OCs 活性、预防与改善骨髓瘤骨病的合适措施。

5 总结与展望

综上所述，运动在调节OCs 的分化与功能方面发挥着关键作用。除了施加于骨骼的机械力，运动还可通过诱导多种运动因子的表达以及改善慢性炎症与氧化应激状态来防止OCs 的过度活化，保护机体免遭溶骨性疾病的侵害（图1）。

图1 运动调节破骨细胞活性的分子信号途径

尽管关于运动对骨代谢影响的研究已取得了关键性进展，但从破骨细胞的角度阐述运动调控骨重塑的机制仍存在以下问题与不足：（1）急性运动引起的应激信号与长期运动引起的适应性信号对OCs的调节存在异质性和复杂性，目前对不同时间、强度和形式的运动对OCs的调节作用与潜在机制的了解依然有限；（2）许多研究采用体外实验技术来模拟运动的机械与化学信号对骨骼细胞的刺激，但难以真正重现运动期或恢复阶段细胞所处的微环境，如机械力、氧分压、营养物质、代谢物与可溶信号分布与梯度等；（3）多种运动因子能否对OCs 活性发挥直接或间接调控作用依然未知，如BAIBA、Musclin、Metrnl 等。因此，未来的研究应考虑采用单细胞测序技术与多组学联合分析探讨运动后OCs 中的关键基因表达变化，并基于基因编辑技术以及更加精准化的体外模拟实验以进一步探索运动调控OCs 功能表型的分子信号机制，从而可能为溶骨性疾病新型治疗手段的开发提供更多的方向，并为科学运动改善溶骨性疾病提供更加坚实的理论基础。