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Cell Stem Cell | 从人类诱导多能干细胞生成无转基因的造血干细胞

造血干细胞(hematopoietic stem cells，HSCs)是终身治疗性造血细胞移植的关键细胞。近几十年来，对临床级别的HSCs需求显著增加，治疗患者面临重大困难。一个有希望但尚未实现的目标是从多能干细胞中生成HSCs。法国EFS细胞工程与治疗中心Thierry Jaffredo和索邦大学Laurence Guyonneau- Harmand课题组合作通过使用一种原创的、符合GMP标准的单步培养系统，成功地从人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells，hiPSCs)分化出无载体和基质的可移植HSCs (2023年12月7日发表，doi: 10.1016/j.stem.2023.11.002)。注射到免疫缺陷小鼠体内后，hiPSCs衍生的细胞定居在骨髓中，形成强大的多系造血细胞群，并具有可连续移植性。scRNA-seq显示，这种造血重建能力是由与人类胚胎主动脉-性腺-中肾(aorta-gonad-mesonephros，AGM)来源HSCs具有相似转录特性的造血群产生。这种无基因转导和无饲养层的工具可能为未来的临床应用铺平道路，为开发遗传性血液恶性肿瘤的治疗靶点提供了新的模型。该系统还可以更好地帮助理解人类胚胎中造血发育程序，因为它可以克服人类胚胎研究的伦理约束。■推荐人：张文清

Nature Communications | 运用HiDENSEC计算框架解析Hi-C数据来追踪黑色素瘤演化过程中的结构变异

癌症的演化常常伴随着频繁的基因组结构变异，并与药物响应、靶向治疗等临床预后相关。因此，有效鉴定并评估实体瘤中的结构变异十分必要。然而，传统方法例如基于拷贝数的推断和核型鉴定，在处理异质性的实体瘤样本方面均存在局限性。Hi-C技术直接捕获染色体互作信息，在鉴定大尺度染色体重排事件方面具有优势；但已发表的利用Hi-C数据鉴定结构变异的方法例如EagleC和HiC-breakfinder等并未考虑实体瘤的纯度与遗传异质性问题。2023年11月6日，美国加利福尼亚大学伯克利分校分子与细胞生物学系Dirk Hockemeyer团队在上发表了题为“Tracing cancer evolution and heterogeneity using Hi-C”的论文(doi: 10.1038/s41467-023-42651-2)。该团队构建了用于实体瘤Hi-C数据分析的新计算框架HiDENSEC，首次同时满足了在异质性实体瘤样本中精确推断体细胞拷贝数变异、肿瘤样本纯度以及大尺度染色体重排事件的需求。研究首先使用人为混合的癌细胞系与正常细胞系样本的Hi-C数据进行性能验证；随后与已发表的主流算法进行基准化分析比较，发现HiDENSEC在检测实体瘤样本中染色体大尺度重排事件的精度与穷尽程度上优于现有算法。最后，研究人员将此框架应用于黑色素瘤的正常组织样本、原位癌样本和转移癌样本。分析结果表明HiDENSEC算法可以胜任分析混杂有正常细胞的异质性实体瘤样本的Hi-C数据并有效鉴定多种染色体重排事件。HiDENSEC框架为利用实体瘤Hi-C数据鉴定结构变异提供了新的方法，也为理解实体瘤演化提供了新的见解。■推荐人：刘灿，吕雪梅

Nature Ecology & Evolution |盲鳗染色体水平基因组图谱揭示脊椎动物全基因组重复历史及对表型演化的重要性

研究脊椎动物进化历史中全基因组复制(whole-genome duplication，WGD)事件的确切时间及其对表型多样性的影响，尤其是早期脊椎动物进化中的两次WGD事件(1R和2R)，是一项至关重要的任务。明确盲鳗的基因组序列成为解决这些问题的关键。2024年1月12日，西班牙马拉加大学Juan Pascual-Anaya团队与国内外多家单位合作，利用Illumina二代测序、Chicago组装和Hi-C测序平台，深入挖掘了布氏黏盲鳗()的第一个染色体水平的高质量基因组图谱(doi: 10.1038/ s41559-023-02299-z)。其基因组大小约为3.12 Gb，组装结果包括19条染色体以及9295个未定位的scaffold和contig。通过跨学科技术的整合，该研究提供了目前对脊椎动物早期WGD历史最清晰的梳理，成功重构了17条脊椎动物祖先染色体，并推测了它们通过两轮WGDs形成有颌类祖先染色体核型的历史。其中，第一轮重复(1R)发生在脊椎动物类群基部，为有颌类和无颌类所共享；有颌类在与无颌类分歧后发生了谱系特异的第二轮重复(2R)。无颌类的共同祖先已经是六倍体，表明其与有颌类分歧后发生了一次谱系特异的基因组三倍化(CR), CR事件导致无颌类脊椎动物同源基因显著富集在与发育过程相关的功能。该研究得出的结论是，所有脊椎动物的共同祖先都来自一个基因组完全复制过一次的祖先物种。随后，有颌类与无颌类脊椎动物的谱系分化，每一种都独立地重新复制了各自的基因组。此外，研究者还利用调控组(ATAC-seq)、转录组以及古生物化石的形态特征数据，从微观和宏观的角度探究了WGDs对脊椎动物形态演化的影响。研究结果表明，虽然WGDs事件使脊椎动物发育调控变得更加复杂，但并不一定导致形态空间的显著变化，这可能与当时环境或生态位的多样性相关。通过功能基因组和ATAC的分析，发现WGDs事件通常有助于发育进化，两类脊椎动物的调控基因组发生了相似的变化。然而，明显的形态多样性仅发生在有颌类动物中，而不在圆口纲中，这一点证明了WGDs事件本身不是脊椎动物形态演化的充分条件。这项研究填补了对盲鳗这一关键脊椎动物类群基因组、调控组和转录组等数据的缺失，通过多学科的系统研究，帮助人们理解其基因组的变化，这些变化伴随着脊椎动物的起源和其独特结构的形成，同时揭示了基因组复制事件与形态多样性之间的关系。该研究为了解脊椎动物早期进化历史以及其对表型演化的重要性提供了关键见解。■推荐人：逄越

Nature Microbiology | 宿主来源的有机酸使蜜蜂共生菌Snodgrassella alvi在蜜蜂肠道中更容易定殖

肠道菌群与宿主之间的相互作用一直是生物学领域的一个重要研究课题。特别是，宿主如何通过分泌代谢物来影响肠道菌群的定殖对于理解肠道健康有着重要的意义。然而，这一关键科学问题并没有研究清楚，因为肠道菌群的定殖受到许多因素的影响，包括饮食、微生物产物以及宿主的生理状态。2024年1月15日，瑞士洛桑大学Philipp Engel教授在发表了一篇题为“Host- derived organic acids enable gut colonization of the honey bee symbiont”的论文(doi: 10.1038/s41564-023-01572-y)。他们以蜜蜂()及其肠道共生菌为对象研究了它们共生关系中的代谢相互作用。尽管.不能代谢糖类，但它仍能在只有糖的饮食存在的情况下定殖蜜蜂肠道。结合比较代谢组学及NanoSIMS等技术，作者发现.能够利用宿主分泌到肠道腔中的有机酸生长，包括柠檬酸、甘油酸和3-羟基-3-甲基戊二酸。此外，.还能够通过将色氨酸转化为蒽酮来调节肠道中的色氨酸代谢。这项研究表明，.适应蜜蜂肠道中特定的代谢生态位取决于宿主来源的营养资源，为理解肠道菌群如何通过利用宿主的代谢物来定殖肠道提供了新的视角。这一发现可能会对人们如何通过调节肠道菌群来改善肠道健康产生深远的影响。■推荐人：梁海华

Science | 抗生素耐药“路路通”

适应性景观(fitness landscape)是演化生物学的基本概念，也被用于研究其他学科中的复杂优化问题。类似具体的景观，其中每个位置代表一个基因型，位置的高度对应该基因型生物的适应性大小。特定生物适应性是不断改变的过程，最高点表示适应性最强的个体。适应性景观的主流理论预测，在有多个适应性峰的景观中，大多数个体将被困在适应性较低的位置，不能到达适合度顶峰。实验数据缺乏制约了该理论的发展。2023年11月24日，瑞士苏黎世大学Andreas Wagner研究团队在发表了题为“A rugged yet easily navigable fitness landscape”的文章(doi: 10.1126/science.adh3860)。为研究多个低适应性位置是否影响适应性进化，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了(大肠杆菌中抗生素磺胺甲恶唑的靶标二氢叶酸还原酶DHFR编码基因)的3个耐药关键连续氨基酸(A，Ala；D，Asp；L，Leu)的9个碱基对饱和突变株库(约643个突变)，以抗生素耐药性大小作为适应性强弱的衡量指标进行筛选，获得514个抗生素耐药性强的菌株。大肠杆菌比之前预测的更有能力进化出抗生素耐药性。进一步的模拟实验也证明：任何基因型菌株都有可能演化出适应性强的表型。随机性和决定性共同决定演化结局。这也提示理论模型预测现实适应性演化难度较大。■推荐人：阿卜力米提·阿卜杜喀迪尔，谢建平