药物和药物中间体合成工艺分析

＊王邦凤

（安徽美诺华药物化学有限公司 安徽 242200）

引言

近年来，随着国内外药物研发生产市场的逐渐壮大，对于药物与药物中间体的研究逐渐成为行业热点话题。药物中间体是指在药物生产过程中得到的中间体，它可以用作药物生产的辅料或原材料。作为一种化工原材料/产品，中间体即便没有药品生产许可证也可以大规模生产[1]。得益于这种特性，药物中间体的应用范围越来越广，制取工艺也更加精准。当前，国内外生化公司都投入了大量的物力、成本开展药物和药物中间体的研发制造，先后研发出定向硝化合成技术、缩合合成技术等，有效推动了行业发展，提升了企业的经济效益[2]。伴随着工艺技术的进步，药物中间体的合成技术已经日益完善，可以进行大规模、批量化的生产。

本文基于当前国外药物和药物中间体研究现状，提出了目前我国药物中间体产品的附加值、品牌知名度还有很大的提升空间[3]。再加上市场价格的持续上涨，药物和药物中间体的开发工作陷入低潮期，因此，需要加大研发生产力度，对合成技术进行进一步的研究和优化，才能促进行业发展。开展药物和药物中间体的合成工艺研究，对于提高国内药企生产技术，促进行业发展具有一定价值和意义。

1.药物和药物中间体的应用价值

药物中间体是指从化学原料到药物的转化过程中所产生的一系列精细化学品，具有高附加值和高技术含量。随着我国药物中间体产品附加值和工艺复杂度不断提高，其合成工艺越来越得到技术人员的重视。医药中间体的合成路线很多，其中最具工业化应用价值的被称之为工艺。在实际的医药中间体合成过程中，因为所选用的原料和合成过程的不同，工艺路线也会有所差异。在新药及新药合成体研发中，应当在实验室中进行化学合成，根据生产规模，确保合成的中间体能够得到最佳的结果，从而降低资源的消耗，将生产成本降低到最低限度[4]。

目前，医药中间体的合成方法主要有两类：全合成法和半合成法。其中，在使用全合成方法时，主要是利用基础结构的天然产物，通过对其进行化学修饰和物理处理，从而得到复杂的化合物。在全合成过程中，所采用的方法要简单，操作要方便，无需繁复的合成过程。而半合成工艺所需的工艺路线比较多，难度较大[5]。而且，新药的研发和生产离不开自主知识产权的支持，也离不开研发人员对新药研制的投入。由于疾病的种类不断增加，民众对新药物的疗效要求也不断提高。因此，在制药行业中，一定要注重新药物的质量，才能促进化学新药的创制和基因工程药物的发展。目前，国内外药物生产企业多数重视药物研发的应用性与创新性相结合，为药物和药物中间体生产提供创新技术支撑。这一模式先后促使生物类、含氟类和杂环类化合物的出现及突破[6]。

2.药物和药物中间体的合成技术

当前，药物和药物中间体的合成技术有很多，出于篇幅考虑，本文将着重介绍定向硝化合成技术、缩合合成技术、吉非替尼中间体合成工艺、膜分离法、帕博西尼母核中间体合成工艺。这五种技术在实践中应用较为广泛，且经济价值比较突出，对药物行业具有重要的意义。

(1)定向硝化合成技术

定向硝化技术是一种非常重要的药物和药物中间体合成技术，它是一种利用无载体方法，实现对稠环异构体和苯体的配比控制。在应用定向硝化技术的过程中，为降低给环境所带来的污染，保证药物合成体绿色发展，在应用该技术过程中，应该更多地应用中性酸进行硝化反应。以对乙酰氨基酚为例，可以借助定向硝化技术来合成中间体。以氯化苯为主，再经过酸、硝等工艺能得到中间体。扑热息痛的应用领域比较广，主要是用来治疗牙疼、感冒等疾病，近年来，流感病毒的爆发，也导致了对乙酰氨基酚中间体合成技术得到了广泛关注，而定向硝化技术在其中起到了关键的作用[7]。

(2)缩合合成技术

缩合合成技术是基于多个有机化合分子之间的相互作用，形成新的大分子结构，有效控制醇、水等环境下的小分子，并利用氢化合物和羟基化合物进行反应。缩合技术的关键是实现氨甲基化的过程，当氢离子被α-氨基甲基所替代时，可以生成β-氨基甲基类化合物。这个过程也被称为“曼尼奇效应”反应。利用缩合技术还能发展一类新杂环全合，如咪唑类、胺氯吡啶类等。

(3)吉非替尼中间体合成工艺

吉非替尼是一种重要的抗肿瘤药，患者通过口服的方式来治疗癌症、肿瘤等疾病，能有效地阻止癌症的发展，延长患者寿命。

①吉非替尼中间体的合成路线。吉非替尼的合成方法是基于藜芦酸，通过硝化还原反应，得到合成体。这种合成方法，可以扩大原材料范围，便于选择成本更低的材料。因此，吉非替尼的合成工艺具有很大发展前景和推广价值。

②吉非替尼中间体作用机制及影响因素。第一，在吉非替尼中间体合成过程中，芳环上已有的电子基团决定了其硝化度，因此，硝化度是一个重要的评价标准。若芳环上没有电子基团，则芳环变得迟缓，硝化反应速率会减慢。当芳环上附着了一个电子基团，就可以激活芳环，从而加快硝化反应的速率。第二，其会受到硝酸浓度影响，硝酸浓度过低时，也会导致硝酰阳离子的浓度下降，势必会影响硝化反应的速率。若硝酸含量太少，该反应无法充分进行。第三，由于硝化反应时需要吸收热量，在较低的温度下，硝化反应的速率会受到一定影响。如果温度太高，也会引发更多副反应，导致产量下降。因此，在合成吉非替尼的过程中，必须要对各种因素进行全面控制，才能保证硝化反应的结果。

在吉非替尼中间体合成过程中，一般采用藜芦酸作为原材料，在此条件下，产率可高达85%。但当硝酸质量分数＜80%和＞80%时，都会使反应产率降低。此外，技术人员还需要注意对硝化反应的时间进行控制，根据多次实验，硝化反应的时间少于1h，原材料无法完全反应；如果反应时间过长，就会造成中间体纯度不足，出现杂质。因此，要将反应时间控制在1h以内。

(4)膜分离法

膜分离法是一种重要的物化工艺，它是通过膜分离得到成品，被广泛用于药物和药物中间体合成，通过膜分离法能够达到对中间体进行富集，提高纯度。膜分离法工作原理简单，操作方便，成本也相对低廉些，应用效果也较为理想。此外，通过膜分离法，还能够有效降低其合成难度，确保原材料符合合成要求。膜分离法的作用机理主要是通过超滤膜或滤膜来进行分离，在过滤掉原材料中的杂质之后，降温至25℃，接着进行纳滤恒容脱盐，经过加压，最终达到脱水和浓缩的目的。在这个过程中，既要注意对不利于生产的材料进行处置，又要注意对生产出来的材料有效回收利用，也要降低生产成本，减少对环境的污染。

(5)帕博西尼母核中间体合成工艺

①合成路线

其应用原料为2,4,5,5-溴代2,4-二氯嘧啶。部分技术人员还会以环戊胺为原材料，通过对溴代位的Heek偶联，完成对卤代烃类合成物的高效合成。

②作用机制及影响因素

第一，需要对嘧啶环的取代反应，在这个过程中，需要用到三乙胺，并控制好反应温度，因为一旦添加环戊胺，合成物内部就会出现温度变化，进而产生高温油脂。实验结果显示，进料温度宜在5℃左右，该温度下可保证产品呈粉状沉淀。

第二，对Hcck的藕合过程进行研究。反应温度十分重要，当温度＜100℃时，就会造成原材料反应不充分，产率也显著下降。相反，若温度＞100℃以上，其反应收率将会下降。例如，温度达到105℃，反应收率将会下降到73.1%。所以，在100℃条件下，该方法才能够发挥出最大的价值和作用。

第三，进行分子内关环反应。该方法以乙酸酐为溶剂，其产率高达85%，但由于产品年产量高，使抽过滤工作更加困难。而且，乙酸酐是一种腐蚀性很强的物质，具有可燃特性，会散发出一股刺鼻的味道。以乙酸酐为溶剂进行合成，既有安全性问题，还可能会对环境造成污染。

3.药物和药物中间体的合成工艺实践应用

为开展药物和药物中间体合成工艺技术的应用方法，接下来将对实际的奈妥吡坦复方药物和药物中间体合成实践开展研究。奈妥吡坦是一种常见治疗神经系统类药物，由于其以氨基甲酸甲酯作为主要的原材料，因此，在合成这类化合物时采用各种不同的方法，都可以获得良好的研发结果。

(1)正确规划合成路线

以2-氯乙酰胺为原材料，利用吡啶反应完成盐化，在原材料中添加氰基乙酸甲酯完成加成和缩合反应，生成吡啶内盐。然后将产物经过一系列反应，就能得到二氯吡啶。相对来说，这样的合成过程比较繁琐，应用的催化剂也很昂贵，容易对环境造成污染。所以，对该方法的选用具有一定的局限性，在进行药物和药物中间体的合成时，通常会选择碘化技术、催化还原技术和氨基取代技术来进行。但是，与其他几种工艺路线相比，这类合成工艺路线较长，其中所用到的原材料和催化剂的价格都很高，造成了药物和药物中间体的合成费用也很高，通常不利于工业企业的生产利润获得。

以N-叔丁基-6-氯烟酰胺为原料，以叠缩反应为基础，实现了药物中间体的合成。在合成工艺的选择上，主要采用了集中合成机制。不过，比起其他的药物中间体，这一步骤要简单得多，可以省略掉其他步骤。而且，还能提高医药中间体的回收率，加快回收速度，降低合成成本，减少副产品的出现，是目前最适合医药中间体合成的一条重要路线。

(2)注重药物中间体的理化分析

研究表明，叠缩工艺在药物和药物中间体的合成上有着很好的应用前景，在实践上可避免繁琐，副产物直接合成，免去纯化过程。在以前合成工艺的应用中，由于需要进行活性成本的分离纯化，因此会增加70%～75%的药物和药物中间体合成成本，也会有一定损耗。而利用叠缩方法，可以降低中间环节的损失，提高合成效率，同时还具备了一定的合成安全性。

将重叠工艺应用在药物和药物中间体合成中，首先，要确定合成产物与副产物在各类溶液中的溶解特征，并对晶体、成盐等参数进行理性分析。其次，还可以将正乙烷和i-PrOAc的混合溶剂加入合成中，获得较好的提纯和结晶效果。最后，将多种药物和药物中间体的合成工艺有机地串联起来，能够实现彻底反应的最后效果。

4.结束语

在药物和药物中间体合成过程中，可以应用的技术工艺种类比较多，包括缩合技术、定向硝化等，具体应用哪一种技术工艺，还需结合实际生产需求，有目的地进行应用。本文基于实际生产情况，提出了药物和药物中间体的合成工艺实践应用方法，包括合理规划药物和药物中间体的合成工艺路线，注重药物中间体的理化分析等，来满足药物中间体生产企业对精细化生产的需求，为国内药物生产工艺技术奠定坚实的基础，推动行业发展壮大。