核糖体蛋白参与的核糖体生物合成在癌症中的研究

李琼瑜

核糖体是一种结构和功能保守的超分子RNP 复合体, 可将信使RNA (mRNA)中包含的信息翻译为功能蛋白, 这是遗传的关键环节, 也是最终步骤［1］。在人体内, 核糖体存在于细胞质和半自主性细胞器线粒体中。核糖体生物合成(Ribosomal biosynthesis, RB)是指核糖体形成和成熟的过程, 是一个复杂且高度耗能的过程。细胞中约60%的能量用于制造和维持核糖体的功能。在真核细胞中, 除了核糖体RNA (ribosomal RNA, rRNA)和核糖体蛋白外, 有超过200 多种组装因子参与到核糖体亚基的组装过程中。这些组装因子参与了rRNA 的转录、加工、修饰及折叠, 核糖体蛋白的修饰及组装, 以及核糖体的构象成熟和出核转运等一系列过程［1］。这篇文章主要介绍核糖体生物合成的主要过程及其与癌症发生发展的关系, 其中, 重点介绍细胞质核糖体蛋白(cytoplasmic ribosomal protein, CRP)和线粒体核糖体蛋白质(mitochondrial ribosomal proteins,MRP)在肿瘤发生中的作用。

1 核糖体生物合成

1.1 细胞质核糖体生物合成 核糖体生成在真核细胞中是一个异常复杂且保守的过程, 包括rRNA 转录、rRNA 前体加工和核糖体亚基组装等。该过程主要在核仁内进行, 涉及大量的分子参与, 如RNA 聚合酶(RNA Pol)、rRNA、核仁小分子RNA(snoRNA)、CRP、调控、加工、组装和成熟因子等［2,3］。

首先, RNA 聚合酶Ⅰ(RNA Pol Ⅰ)在选择性因子Ⅰ、上 游 结 合 因 子(upstream binding factor, UBF)、转 录起始因子Ⅰ和转录终止因子Ⅰ作用下, 驱动核糖体DNA(rDNA)转录成47S 核糖体前体RNA(pre-rRNA)。47S pre-rRNA 存在5'和3'外转录间隔物和两个内转录间隔物ITS1 和ITS2, 这些转录间隔物含有多个内切酶和外切酶的切割位点。47S pre-rRNA 经历了一系列剪切, 可裂解成45S pre-rRNA, 并由此产生30S pre-rRNA和43S pre-rRNA［4］。30S pre-rRNA 进 一 步 加 工 形成18S-E 前体并在内切酶NOB1 切割后生成成熟的18S［3］。而43S pre-rRNA 经多次切割产生成熟的28S rRNA 和5.8S 前 体(6S pre-rRNA)［3,4］。据 报 道, 5.8S rRNA 的加工也可能是由外切酶ERI1 切割最终形成的, 该过程尚未在哺乳动物中得到证实［5］。此外,pre-rRNA 的成熟及RNA 的折叠也需要进行相应的核苷 酸 修 饰。snoRNPs 家 族H/ACA box snoRNPs 和C/D box snoRNPs 参与pre-rRNA 的假尿苷化和2-O-核糖甲基化修饰［5］。总之, 47S pre-rRNA 经过一系列剪切和修饰得到成熟的28S、18S 和5.8S rRNA。

与47S pre-rRNA 不 同, 5S rRNA 的 转 录 是 由 细胞核中的RNA 聚合酶Ⅲ(RNA Pol Ⅲ)驱动, 需要转录因子ⅢA 和TFⅢB 和TFⅢC 的共同诱导［4］。RNA 聚合酶Ⅱ(RNA PolⅡ)负责转录核糖体蛋白, 转录产物与5S、28S、5.8S rRNA 结 合 形 成pre-60S 亚 基, 18S rRNA 也与核糖体蛋白结合成pre-40S 亚基。未组装的CRP 对细胞有毒, 翻译结束后将快速进入细胞核, 并在CRP 伴侣蛋白的协助下被迅速降解［6,7］。

核糖体组装的关键步骤是将核糖体蛋白结合到动态折叠的pre-rRNA 上。60S 大亚基由5S、5.8S 和28S rRNA 和47 种CRPs 组成。40S 小亚基包含18S rRNA和33 种CRPs。核糖体蛋白进入细胞核与新生的prerRNA 组装形成前核糖体颗粒, 并在细胞质中进行结构重排成为具有功能的40S 和60S 亚基。最后, 小亚基40S 和大亚基60S 共同组成胞质核糖体［1］。

1.2 线粒体核糖体生物合成 真核细胞线粒体核糖体位于线粒体基质中, 在调节细胞呼吸中起着关键作用。线粒体55S 核糖体由2 个亚基组成：39S 亚基由16S线粒体rRNA (mt-rRNA)和50 个MRP 组成, 参与催化肽基转移酶反应, 而28S 亚基由12S mt-rRNA 和29 个MRP 组成, 为mRNA 结合和翻译提供平台［8］。

人线粒体DNA (mtDNA)编码13 种蛋白质, 2 种mt-rRNA (12S mt-rRNA 和16S mt-rRNA) 和22 种tRNA［9］。mtDNA 基因在单亚基线粒体RNA 聚合酶(POLRMT)以及高迁移率族蛋白h-mtTFA/TFAM 以及2 个转录共激活蛋白h-mtTFB1 和h-mtTFB2 等的作用 下 转 录 成mt-rRNA 前 体12S mt-rRNA 和16S mtrRNA。h-mtTFB 因子与h-mtTFA 相互作用, 在与启动子结合的h-mtTFA 和POLRMT 之间建立功能桥梁, 促进 转 录 起 始［9］。含 有12S-tRNAV-16S-RNA 的mtrRNA 前体被RNase P 和内切酶ELAC2 切割, 形成成熟的12S mt-rRNA 和16S mt-rRNA［8］。

线粒体核糖体的生物合成发生在线粒体基质中靠近mtDNA 类核的特定区域, 该区域包含RNA 加工酶、MRP 和其他线粒体生物合成所需的蛋白质［10］。该过程是一个明确且严格的分层调控机制, 每一步都是由若干蛋白质和RNA 分子共同调控, 其中细胞核和线粒体基因组的表达是必不可少的。MRP 由核基因组编码,转录完成后相应的mRNA 通过运输定位在线粒体附近的核糖体上, 随后新生的MRP 被导入细胞器［11］。核糖体生物合成的最后一步即亚基的成熟以及成熟亚基的组装过程目前仍未阐明清晰。最新研究分析了人类寄生虫布鲁氏菌的大小线粒体亚基(LSU 和SSU)组装中间体的结构, 研究表明, 线粒体核糖体的组装是通过一个由组装因子和若干GTPase 组成的广泛的蛋白质网络进行调控的［12］。

2 核糖体生物合成在肿瘤发展中的作用

肿瘤细胞通过增加核糖体的生物合成(包括核糖体数量增加或修饰)以维持蛋白质合成的高效率从而满足肿瘤细胞的快速生长［13］。核糖体蛋白与RNA 共同组成核糖体, 是核糖体的重要成分之一。研究表明,核糖体蛋白表达的改变可能会影响核糖体的生物合成,导致核仁或核糖体应激。在这种压力下, 一些CRPs 以核糖体游离形式转移到核质中, 通过核糖体外功能控制细胞周期、DNA 修复、细胞增殖、凋亡、自噬、耐药、细胞迁移和侵袭等多种细胞过程［14-16］。因此核糖体蛋白与肿瘤成为近年研究的热点。

2.1 rRNA 合成异常 RNA PolⅠ是所有细胞级联信号的汇聚点。以往研究证实, 癌基因的过度激活或抑癌基因的失活可刺激RNA PolⅠ的转录, 导致rRNA 合成上调, 从而促进细胞的生长和增殖［17］。在多种肿瘤中,包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)和酪蛋白激酶Ⅱ(CK2)在内的激酶信号通路都与RNA PolⅠ的强激活有关［18］。

磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(phosphorylation retinoblastoma protein, pRB)在控制核糖体的生物合成中起着至关重要的作用。pRB 与rDNA 结合, 可招募组蛋白去乙酰化酶(HDAC), 从而抑制rDNA 的转录。pRB还可直接结合UBF, UBF 是RNA PolⅠ驱动高效转录所必需的反式作用因子。pRB 与UBF 的结合可以降低UBF 与DNA 结合的亲和力, 从而抑制rDNA 的转录［18］。研究表明, 核糖体生物合成突变后癌细胞的rRNA 合成上调, 表型更具侵袭性［18］。肿瘤抑制因子p53 作为pRB 可负向调控细胞周期并直接抑制核糖体的生物合成。另一个重要的肿瘤抑制因子是磷酸酶和紧张素同源物(PTEN), 通常PTEN 在人类癌症中的功能处于丧失状态。PTEN 可通过靶点Maf1 抑制rRNA 和tRNA 的表达, 以抑制生物合成能力和癌症的发展［19］。原癌蛋白c-Myc 是细胞核糖体或线粒体核糖体生物合成的关键调节因子, 其促肿瘤活性是通过正向调节核仁RNA PolⅠ和POLRMT。在核仁中, c-Myc 诱导组蛋白的超乙酰化和RNA PolⅠ的转录激活, 与SL1 相互作用间接或直接对rDNA的E-box靶序列起作用［20］。在核水平上,c-Myc 还可以通过上调RNA PolⅡ介导的POLRMT 以及 其 他MRPs 如uS5 m (MRPS5) 和mS27 (MRPS27) 的转录来诱导线粒体生物合成［21］。此外, 研究表明, 线粒体功能和核糖体生物合成相关的基因都是Myc 的直接靶标, MYC 和协同因子HCF-1 相互作用调肿瘤节细胞生长和代谢。

总而言之, 由RNA PolⅠ和(或)POLRMT 驱动的基因转录改变可能通过不同的机制促进肿瘤转化。因此, 具有高rRNA 和(或)mt-rRNA 水平的肿瘤细胞对RNA PolⅠ和(或)POLRMT 的抑制极其敏感。

2.2 核糖体蛋白调控细胞周期 肿瘤中多种核糖体蛋白的失调与细胞生长和转化有关。研究证实, 核糖体蛋白参与细胞周期的调控, 主要作用于在细胞周期各阶段具有特定功能的蛋白家族成员。一些核糖体蛋白可调节细胞周期的正调节因子, 如细胞周期蛋白或细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDKs), 这是一种通过磷酸化协调细胞周期进程的异二聚体蛋白激酶［13］。例如,uL10 m 调节细胞周期蛋白B1/CDK1 的活性, uL10 m 的沉默下调CDK1 激酶活性［22］。CDK1 是细胞周期从G2晚期过渡到有丝分裂的关键蛋白。

除此以外, 部分核糖体蛋白可影响细胞周期的其他调节蛋白的表达或间接调节细胞周期。uL3 负调控E2F1 启动子的活性, 降低细胞周期蛋白D1 的mRNA和蛋白质水平［23］。核糖体蛋白L5(RPL5)在结肠癌癌症组织中的表达水平显著高于癌旁组织, 而敲除RPL5可显著抑制细胞的增殖和迁移, 并使细胞周期阻滞在G0/G1期, 其作用可能是通过激活MAPK/ERK 信号通路来实现［24］。uS15 抑制p27 mRNA 表达, 加速胃癌细胞G1/S 转变, 促进细胞生长和细胞周期进展［25］。uS8 是一种高度保守的CRP, 敲低uS8 可通过上调p21 和下调CDK1 显著抑制细胞生长、阻滞细胞周期［16］。

除了细胞周期蛋白和CDKs 外, 其他重要的效应因子如Akt 和E2F 转录因子1(E2F1)在调节细胞周期中也起关键作用。L21 可通过调节E2F1 及其靶基因来控制细胞G1/S 期进展［26］。Chen 等［27］已经证明,MRPS36 通过改变p53 及其靶蛋白p21 的表达和翻译后修饰来阻滞细胞周期, 抑制癌细胞的增殖。mL41 稳定p53 并增强其向线粒体的转运, 从而激活细胞凋亡。而在缺乏p53 的细胞中, mL41 稳定p27Kip1 并诱导细胞周期阻滞在G1期［28］。

2.3 核糖体蛋白参与DNA 修复 核糖体蛋白在DNA修复中发挥重要的作用。uL3 水平与DNA 修复过程中的同源重组(HR)和非同源末端连接(end-joining,NHEJ)的活性之间存在很强的相关性, 提示uL3 在DNA 修复过程的调控中发挥了重要作用［29］。uS3(rpS3)是40S 核糖体亚基的组成部分, 是一种多功能蛋白。在基因毒应激下, uS3 的苏氨酸残基(T42)被ERK1/2磷酸化, 然后从核糖体被转运到细胞核, 与7, 8 -二氢-8-氧代鸟嘌呤(8-oxoG)共定位于病灶［30］, 并增加8-oxoG 的活性, 参与碱基切除修复从而消除DNA病变［31］。TFⅡH 复合物的强解旋酶活性是解开损伤周围受损DNA 所必需的。uS3 还可通过与XPD 蛋白的相互作用与转录因子ⅡH(TFⅡH)结合, 增强核苷酸切除修复功能。

最近, Yang 等［32］发现L6 是参与DNA 损伤反应的关键调控因子。研究发现, L6 通过与组蛋白H2A 的相互作用以PARP依赖的方式被募集到DNA损伤位点。L6 的沉默抑制了DNA 损伤检查点1(MDC1)和H2A 组蛋白家族成员X(γH2AX)与DNA 损伤位点的结合, 导致DNA 损伤诱导的G2/M 检查点缺陷、DNA 损伤修复缺陷。

NBS1 是DNA 修复复合体的一个组成部分, 可通过与MDM2 的结合影响基因组的稳定性。MDM2 上的NBS1 结合区与部分CRP 包括［uL14、uL24 (L26)和uS11］的结合位点重叠。因此, 基因组稳定性的维持可能与这些核糖体蛋白与MDM2 竞争性结合NBS1 有关［33］。然而, 这些CRP 具体的作用尚不十分明确。此外, uS26 通过直接调节p53 的转录活性参与DNA 修复过程［34］。uS27L 也被证实在DNA 修复中发挥重要作用。在肺癌细胞中, RPS27L 可结合FANCD2 和FANCI这两种蛋白参与DNA 损伤和修复。RPS27L 失活通过p62 介导的自噬-溶酶体途径促进FANCD2 和FNCI的降解, 从而损害DNA 链间的交联修复［35］。

2.4 核糖体游离蛋白控制细胞凋亡 核糖体蛋白的核糖体外功能也包括调节细胞的凋亡。uS3 除了在DNA修复中起作用, 也有促凋亡的功能。uS3 的两种功能(DNA 修复和细胞凋亡)分别涉及独立的功能域。研究证明uS3 可与肿瘤坏死因子受体1 型相关死亡结构域蛋白(TRADD)相互作用导致细胞凋亡［36］。Lyn 是一种被双链DNA 损伤剂激活的酪氨酸激酶, 在DNA 修复中发挥重要作用。uS3 可与Lyn 相互作用, 影响细胞的DNA 修复, 改变其耐药性。然而, 另有研究表明沉默uS3 可诱发黑色素瘤细胞线粒体介导的凋亡［37］。因此, uS3 在细胞凋亡过程中的潜在作用仍需进一步阐明。在喉癌细胞中, uS14(S29)通过激活死亡受体介导的凋亡通路和线粒体介导的凋亡通路发挥其凋亡功能［38］。uL34(RPL34)的表达与肿瘤的不良预后有关,uL34 通过激活Bad/Caspase7/PARP 信号通路诱导神经胶质瘤细胞凋亡［39］。

另外, 核糖体蛋白表达变化通过影响蛋白质合成,影响细胞的代谢和翻译过程, 改变细胞凋亡的敏感性,导致耐药的产生。uL28(RPL28)在肝癌索拉非尼耐药细胞中的表达显著上调, 当下调uL28 后可显著抑制肝癌耐药细胞的增殖, 逆转索拉非尼耐药。在p53 缺失的癌症细胞中, uL3 作为一种促凋亡因子可影响rRNA的合成和加工, 激活uL3 介导的核仁应激途径［40］。uL3 还是自噬的抑制因子, uL3 的缺失也与自噬流量的增加和化疗耐药性有关。RPS15A 敲低增加了胱天蛋白酶3/-7 的活性, 并抑制了ERK1/2、Bad 和Chk1 的磷酸化水平, 诱导乳腺癌细胞的凋亡［41］。此外, 在卵巢癌细胞中, 沉默S7 可下调促凋亡因子如p27cip/kip、BAX、Bcl-2 拮抗剂/杀伤剂(BAK)和Bcl-2 相关细胞死亡激动剂(BAD), 导致细胞凋亡减弱［42］。

近期研究报道了一些MRPs 参与到凋亡通路的多种调控因子中。mL41 也被称为BCL-2 相互作用线粒体核糖体蛋白质 (BMRP), 有助于p53 的稳定, 诱导p53依赖性凋亡［43］。其原因可能与mL41 的N 端附近有BCL-2 结合位点有关, 但mL41 促凋亡的具体机制仍需更深入探讨。bL35 m (MRPL35)的耗竭会增加ROS 的积累并作用于线粒体, 破坏ΔΨm 并诱导细胞凋亡和自噬［44］。而mL42 (MRPL42)即程序性细胞死亡蛋白9(PCDP9), 以及mS29 (MRPS29)也称为死亡相关蛋白(DAP)成员3(DAP3)被报道具有调控细胞凋亡的作用,但具体作用存在争议［45,46］, 需要进一步探讨。

2.5 核糖体蛋白调控细胞周期 内质网(ER)可调节正确折叠蛋白的运输, 同时靶向错误折叠蛋白进行蛋白水解［47］。在癌症中, 蛋白质降解功能不足导致错误折叠蛋白和未折叠的蛋白质的积累, 从而诱导内质网应激［47］。研究表明, 在αβ T 细胞祖细胞中, eL22 (L22)的沉默加剧ER 应激［48］。eL19 (L19)也可激活乳腺癌细胞的未折叠蛋白反应, 使其对ER 应激诱导的细胞死亡敏感性增加, 但eL19 发挥作用的机制尚未完全阐明［49］。

此外, 一些CRPs 的表达改变、突变或缺乏也与自噬调节之间关系密切［50］。在乳腺癌和卵巢癌细胞系中, uL10、RPLP1 和RPLP2 等RPs 的缺失导致自噬发生增加［51］, 而沉默RPS27L 通过失活雷帕霉素复合物1(mTORC1)阻断这一过程的阻断［52］。最新研究发现,uL3 在结肠癌中可作为自噬的负调节因子。uL3 过表达可显著抑制自噬流, 这与自噬蛋白组分的表达降低有 关［50,53］。Zhang 等［44］证 明 了bL35 m (MRPL35)敲低导致自噬调节因子1 (DRAM1)和自噬相关5 (ATG5)表达上调, 两者都是自噬诱导的关键。目前文献中关于MRPs 调节自噬的报道较少。

2.6 核糖体游离核糖体蛋白影响细胞迁移 癌细胞的迁移指的是肿瘤从原发部位向邻近和远处组织的迁移, 是肿瘤复发的主要原因。研究表明, 核糖体蛋白在恶性肿瘤的迁移和侵袭中发挥作用。eL34 (L34)属于CRPs 的L34E 家族, 在多种肿瘤中eL34 表达失调, 该蛋白在体外和体内均可促进胰腺癌、胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭［54,55］, 其机制可能与抑制JAK/STAT3信号通路有关［55］。肿瘤侵袭的其中一个关键步骤是细胞外基质(ECM)和基底膜(BM)的降解。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是由癌细胞产生并参与侵袭的蛋白水解酶, 是一种锌依赖性酶, 参与ECM 大分子的降解。eS6(S6)过表达可增强细胞迁移能力, 上调MMP2 表达［56］。eS6 的致癌和促转移作用在食管鳞状细胞癌细胞和卵巢癌细胞中得到证实［57］。

一些CRPs 和MRPs, 如uL3 和mS40 (MRPS18-B),可控制上皮-间质转化(EMT)过程影响细胞迁移。uL3的低表达与EMT 转变相关, 在人类纤维肉瘤细胞中,uS3通过与nm23-H1(一种已知的肿瘤细胞转移抑制剂)的相互作用阻断ERK 信号通路和基质金属蛋白酶9(MMP-9)分泌, 从而降低细胞的侵袭能力［58］, mS40 过度表达诱导C-X-C 基序趋化因子受体4(CXCR4)的表达, 从而导致扭曲相关蛋白2(TWIST2)的表达上调和上皮标志物表达的下调。

MRP 在多种肿瘤中的表达也发生改变, 这表明,MRP 与CRP 均具有潜在的预后价值。在乳腺癌中,uL15 m (MRPL15)、uL13m (MPRL13)和mL54 (MPRL54)蛋白水平与癌症复发、远处转移和预后相关。然而,这些蛋白在乳腺癌中发挥活性的具体机制尚待探索。在肝癌中, uL13m 表达的降低与肝癌细胞的侵袭性表型相关［59］。mS23 的过量表达可诱导肝癌细胞增殖,并与患者的生存率降低相关［60］。与mS23 类似, 上调mL66 (MRPS18-A)表达可促进肝癌的发展［61］。此外, 研究表明, 一些表达MRPs 的基因, 包括bS1m(MRPS28)、uS2 m (MRPS2)、uL23m (MRPL23)、uS12 m(MRPS12)、bL12 m (MRPL12) 和mS34 (MRPS34), 可能是胶质母细胞瘤治疗的潜在靶标［62］。线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)是肿瘤转移的重要调节因子。据报道, MRPS23 的精氨酸21(R21)被精氨酸甲基转移酶7(PRMT7)甲基化, 加速MRPS23 的降解, 并通过升高mtROS 水平抑制OXPHOS, 增加乳腺癌症细胞的侵袭和转移。mL38 (MRPL38)在大多数转移性癌细胞系中表达升高, 与肿瘤的侵袭性呈正相关。bL21m (MRPL21)和uL16 m (MRPL16)已被确定为结直肠癌的潜在预后标记物。因此, CRP 和MRP 的表达可作为癌症诊断、预后和治疗的重要依据。

3 RPs 作为肿瘤诊断的生物标志物

癌细胞生长伴随着核糖体生物合成和功能的改变, 因此研究肿瘤细胞中核糖体生物合成过程的改变可为肿瘤早期诊断、预后、治疗以及生物标志物的发现提供广阔前景［63］。核糖体蛋白水平的降低与肿瘤恶性程度增加呈正相关。在T 细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中发现体细胞uL18、uL16 突变, 在多种肿瘤人群中10%～40%出现uS19(S15)、uL15(L27A)和eL22的突变；T-ALL 样胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌和多发性骨髓瘤人群出现uL18 突变［63］。研究发现人前列腺癌患者组织中eS19(S19)、eS21(S21)和eS24(S24)过表达。eS19 和eS21 水平的变化与人前列腺癌的Gleason 组织分级相关。此外, 蛋白eS19 和eS24 在恶性和非恶性人前列腺癌组织中有不同的定位。因此,定量、定位分析这些CRP 对人前列腺癌的诊断和预后具有十分重要的意义。此外, eS24 也被报道可作为人结肠癌的生物标记物［64］。对182 例患者进行的一项研究表明 uS17(S11)高表达水平与手术后较短的生存期相关［65］, 因此被认为是肝细胞癌潜在的预后生物标志物。另有研究发现uL3 在p53 缺失的结肠癌细胞中下调且uL3 表达降低与恶性进展和肿瘤分级相关, 也与肿瘤的化疗(如5-FU 和OHP)耐药密切相关［66］。因此, uL3可作为肿瘤预后的生物标志物以评估患者对化疗药物的耐药性, 避免不必要的药物毒性［67］。在胶质母细胞瘤中, uS17 的缺失与拓扑异构酶II(TOP2)的耐药性有关, 凋亡蛋白酶激活因子-1(APAF1)诱导细胞凋亡的前提是uS17 蛋白的表达。

4 RPs 作为肿瘤治疗的分子靶点

在癌症发生发展中核糖体蛋白的表达和核糖体外功能会发生改变, 提示这些核糖体蛋白可作为新的肿瘤治疗分子靶点。研究表明, 通过基因沉默来关闭这些CRP 的功能可以发挥抗癌作用。在前列腺癌中, uS5(S2)和eL19 的表达显著升高。通过局部或全身递送核酶样寡核苷酸敲除uS5 可治疗小鼠转移性肿瘤。此外,Wang 等［68］证明uS5 可阻断pre-let-7a-1 miRNA 加工,促进癌基因的表达, 使肿瘤向恶性表型转化, 提示沉默uS5 可作为前列腺癌治疗的一种潜在治疗靶标。

CRP 在细胞中普遍存在, 沉默编码特定CRP 的基因不仅可以杀死肿瘤细胞, 同时也杀死了健康细胞。在乳腺癌中, eL39 (L39)和eL32 (L32)是治疗的潜在靶点。研究表明, 通过脂质体纳米颗粒包装特异性小干扰RNA (siRNA)消耗eL39, 抑制缺氧诱导调节一氧化氮合酶(iNOS)和缺氧诱导因子1α(HIF1α)的表达, 可显著抑制动物模型中肿瘤的生长［69］。该策略可选择性靶向癌细胞, 而使正常细胞免受不良影响, 是一种有效且有前景的治疗方案。此外, 使用慢病毒(LV)递送的siRNA 对eL32 进行沉默, 也可显著减少体内外癌细胞的迁移和侵袭［70］。在肺癌中, eL32 过表达与肺癌患者预后不良有关。eL32 沉默影响核糖体生物合成应激,导致uL18和uL5从细胞核向核质易位并与MDM2结合,导致p53 的积累, 从而抑制肺癌的增殖［71］, 因此eL32也有望成为肺癌治疗的新靶点。在卵巢癌中, 用LV 小发夹RNA (shRNA)敲低eS6 可显著抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力, 诱导细胞G0/G1期阻滞, 因此eS6 也被认为是卵巢癌患者的治疗靶点。

个体核糖体蛋白的缺失和过度表达均与细胞表型的特异性改变有关。uL3 是细胞应激反应的关键决定因素, uL3 可与游离核糖体共同诱导细胞周期阻滞和凋亡, 抑制细胞自噬［72］, p53 突变或缺失可导致癌细胞对化疗药物产生耐药性［73］。转染uL3 表达载体可通过调节ROS 水平、GSH 含量和胱氨酸摄取恢复耐药细胞的化疗敏感性。uL14 的转导也可增强腺病毒介导的p53 对细胞增殖的抑制。异位的uL14 蛋白通过稳定p53 使其在细胞内积累, 进而引起p53 下游靶基因MDM2 和p21 的表达水平升高［74］。此外, eL41 (L41)诱导活化转录因子4 (ATF4)的降解, ATF4 是肿瘤细胞存活的主要调节因子, 有助于恢复肿瘤细胞对化疗的敏感性［75］。

综上所述, 核糖体生物合成贯穿于肿瘤的发生和发展过程中, 核糖体蛋白与肿瘤的关系成为近年来研究的新热点。传统的化疗和放疗尽管也可诱导凋亡和细胞周期阻滞, 但同时可能导致DNA 损伤, 阻碍 rRNA的转录或合成, 从而影响基因组的稳定性。核糖体蛋白本身没有细胞毒的作用, 但能直接或间接调节细胞周期, 参与DNA 损伤修复、诱导细胞凋亡、调节细胞迁移侵袭、内质网应激、自噬及化疗的敏感性, 对肿瘤细胞发挥广泛的调节作用。这都表明核糖体蛋白无论是作为肿瘤诊断的生物标记物或者肿瘤治疗的靶点都具有很强的潜力。然而, 肿瘤组织内缺氧和酸中毒等应激因素可产生异常激活的肿瘤区域, 其多样性导致了核糖体的异质性和复杂性,这些都是尚未探索的新领域。因此选择性靶向肿瘤中特定细胞群的核糖体生物合成十分具有挑战性, 仍需要更多的研究从机制上揭示核糖体生物合成在肿瘤形成、进展、转移和治疗中的意义。