去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效研究

卜声镝 陆翔 李虹颖 李善善

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组起源于造血干细胞, 以血细胞病态造血、无效造血、高风险向急性髓系白血病转化为特征的难治性疾病, 具有高度异质性［1］。目前其病因仍不明确,表观遗传学的改变在MDS 的发病中起重要作用, 涉及DNA 甲基化、核糖核酸(RNA)剪接、组蛋白修饰、转录、DNA 修复调控、粘连蛋白和RAS 通路等多方面的基因突变, 造成DNA 高度甲基化和组蛋白去乙酰化等现象。DNA 的甲基化异常在MDS 患者的发病机制中尤为重要［2］。去甲基化药物作为一种新型的药物治疗方式, 其作用机制在于通过抑制DNA 甲基转移(DNMTs)活性, 抑制DNA 甲基化, 诱导沉默的基因重新表达,使肿瘤细胞恢复正常分化或凋亡［3］。目前去甲基化药物已成为国内治疗中、高危MDS 患者的一线用药, 而老年患者常同时合并多种慢性病, 治疗相关死亡率高,耐受性极差。在这个基础上, 老年MDS 患者具体治疗剂量及方案优化仍然是讨论热点。关于去甲基化药物如地西他滨治疗MDS, 美国食品药品监督管理局(FDA)推荐剂量为20～25 mg/m2×5 d［4］, 国内有学者提出［5］,低剂量方案10 mg/m2×10 d 疗效更佳。同时还有研究提出, 地西他滨在更低浓度剂量3.5～7 mg/m2时, 既可以发挥去甲基化作用, 且不良反应发生率最低, 也称为超低剂量。本研究分析去甲基化药物治疗初诊MDS 患者的临床疗效及安全性, 从而为MDS 患者使用去甲基化药物治疗提供更多的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2019 年2 月～2023 年7 月收治的33 例初诊MDS 患者的临床资料。本研究经南宁市第一人民医院伦理委员会批准(批准文号：2021-029-02)。

1.2 纳入标准 ①骨髓标本经骨髓形态学、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学等检查确诊MDS, 诊断标准参照《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019 年版)》［1］；②至少接受去甲基化药物治疗3 个疗程；③所有患者美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤2 分, 化疗前均无严重的脏器功能损伤, 未合并严重感染；④临床资料及病史、检查记录等资料完善。

1.3 排除标准 ①并发严重心、肝、肾疾病；②患有心脑血管疾病；③患有严重精神病；④对化学药物严重过敏；⑤患者及家属对研究内容未知情同意。

1.4 方法 33 例患者中, 18 例使用地西他滨10～20 mg/(m2·d), 连续5～7 d, 每28 天为1 个疗程；15 例使用阿扎胞苷75 mg/(m2·d), 连续7 d, 每4 周为1 个疗程。每个化疗周期前完善血尿常规、肝肾功能、胸部CT, 心脏彩超等检查, 评估患者一般情况, 并根据患者具体情况给予粒细胞刺激因子升白细胞、白细胞介素-11 升血小板、输血、抗感染等治疗。

1.5 观察指标及判定标准 分析两组患者的临床特征、临床疗效, 记录不良反应发生情况, 分析去甲基化药物化疗3个周期中发生3～4级感染、出血、恶心呕吐与肝功能损伤情况。所有患者经3 个疗程后评估疗效,根据MDS 国际工作组疗效评判标准, 疗效评价分CR、mCR、PR、HI、SD、PD。ORR=(CR+PR+mCR+HI)/ 总例数×100%。

2 结果

2.1 患者临床特征 33 例患者中男性22 例, 女性11 例；年龄38～82 岁, 中位年龄69 岁。根据预后积分系统［6］分为较低危组［骨髓增生异常综合征国际预后积分系统(IPSS)低危组、中危-1 组, 骨髓增生异常综合征修订国际预后积分系统(IPSS-R)极低危组、低危组、中危组(≤3.5 分), 骨髓增生异常综合征WHO 分型预后积分系统(WPSS)极低危组、低危组和中危组］7 例和较高危组［IPSS 中危-2 组、高危组, IPSS-R 中危组(＞3.5 分)、高危组、极高危组, WPSS 高危组和极高危组］26 例。

2.2 患者疗效评估 所有患者经3 个疗程治疗后,ORR 为54.5%(18/33), 其中2 例CR, 2 例mCR, 5 例PR,9 例HI, 6 例SD, 9 例PD。

2.3 患者不良反应发生情况 治疗期间发生3～4 级血液学不良反应26 例, 发生3～4 级感染15 例, 恶心呕吐3 例, 无3～4 级出血和肝功能损伤。

3 讨论

目前国内治疗MDS 的去甲基化药物主要包括阿扎胞苷和地西他滨。阿扎胞苷可以同时抑制DNA 和RNA 的甲基化, 抑制肿瘤相关蛋白合成及导致抑癌基因重新表达。地西他滨主要以磷酸盐形式与DNA 整合,抑制DNA 甲基转移酶活性, 重新激活沉默抑癌基因,诱导肿瘤细胞凋亡［7］。

本研究共纳入18 例使用地西他滨和15 例使用阿扎胞苷治疗MDS 患者, 探讨去甲基化药物治疗MDS患者的临床效果及安全性, 虽然例数少, 但以较高危患者为主, 所有患者经3 个疗程治疗后ORR 为54.5%,获得一定的临床疗效, 同时患者有关症状及血常规指标等得到了一定的改善, 提示去甲基化治疗MDS 缓解率较高, 与既往研究报道基本一致［8,9］。一项国际多中心、随机的Ⅲ期临床研究(AZA-001)结果显示：无论患者核型如何, 阿扎胞苷组2 年总生存率均高于支持治疗组。在高危MDS 患者, 阿扎胞苷治疗组与支持治疗组总反应率(OR)分别为71%与48%, 总体生存时间(OS)分别为24.5 个月VS 15.0 个月(P=0.0001＜0.05),证实阿扎胞苷治疗高危MDS 患者的OR、OS 优于支持治疗组［10］。在中国注册临床研究(AZA-002)中,72 例高危MDS 患者接受了阿扎胞苷治疗, 在疗效和安全性方面得到相似结果［11］。一项地西他滨对照支持治疗Ⅲ期随机临床研究结果显示, 地西他滨组中位无进展生存明显优于单纯支持治疗组(6.6 个月VS 3.0 个月, P=0.004＜0.05), OR 分别为34% VS 2%, 但两组OS 分别为10.1 个月VS 8.5 个月, 差异无统计学意义(P=0.38＞0.05)［12］。一项来自韩国9 个医学中心的研究中回顾了300 例接受去甲基化药物治疗的患者, 亚组分析显示年龄＞65 岁MDS 患者接受阿扎胞苷治疗的OS 显著优于地西他滨(P=0.017＜0.05), 高危患者接受阿扎胞苷治疗OS 略优于地西他滨。该研究表明高龄、高危MDS 患者接受阿扎胞苷治疗获益明显［13］。但在另一项针对难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-RAEB)患者的回顾性研究中, 接受阿扎胞苷或地西他滨治疗的 患 者 在OR(49.1%VS 64.5%, P=0.166＞0.05)、中 位OS(20.4 个月VS 16.8 个月, P=0.59＞0.05)均无明显差异［14］。同样结果在另一项MDS-RAEB 患者的回顾研究中也获得证实［15］。这表明了对于较高危MDS 患者,使用去甲基化药物治疗均能提高疗效, 改善OS。老年患者使用阿扎胞苷似乎更获益, 但地西他滨可能获得更高CR 率［16］。

为减少不良反应的发生及减轻患者的经济负担,低剂量去甲基化药物的使用已成为研究热点。本研究中使用10 mg/d 地西他滨治疗5～7 d 患者共18 例, 但因例数较少, 无法比较低剂量疗效是否更优。目前已有研究证实超低剂量去甲基化药物治疗的优势。肖志坚［5］指出, 超低剂量去甲基化在不影响疗效基础上可显著降低其不良反应, 进一步探索适合我国老年患者的治疗方案。一项来自于MD 安德森癌症中心随机对照Ⅱ期临床试验发现, 低剂量地西他滨治疗组OR 为70%, 阿扎胞苷治疗组OR 为49%, 提示在具有高风险突变的低危MDS 患者中, 早期使用低剂量阿扎胞苷或地西他滨干预安全有效［17］。

本研究治疗期间发生3～4级血液学不良反应26例,发生3～4 级感染15 例。Bouchla 等［18］证实阿扎胞苷和地西他滨均可增加骨髓抑制风险。我国的一项多中心、单臂试验对72 例高危MDS 患者行皮下注射阿扎胞苷治疗, 最常见不良反应为血小板减少(72%)、贫血(53%)、白细胞减少(69%)、中性粒细胞减少(67%)［11］。与阿扎胞苷相比, 地西他滨发生3～4 级血细胞减少和感染的比例更高。Ma 等［19］报道阿扎胞苷组3～4 级血液学不良反应发生率(67% VS 87%)和感染发生次数(11.8 次VS 15.7 次)均低于地西他滨组。

综上所述, 去甲基化药物治疗MDS 可获得突出的临床疗效, ORR 高, 药物不良反应发生率低, 安全性较高。希望在接下来的研究中可进一步扩大样本量, 增加观察指标, 延长随访时间, 由此更好地对去甲基化药物治疗MDS 的疗效进行评价。