肝硬化失代偿风险评估的研究进展

叶根生，吴雄健

（1. 赣南医科大学第一临床医学院；2. 赣南医科大学第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000）

肝硬化发病原因有很多，例如病毒性肝炎、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、酗酒、自身免疫性疾病、胆汁淤积性疾病等。并且肝硬化从代偿阶段发展到失代偿阶段，其并发症往往导致患者频繁住院、生活质量严重下降以及死亡率升高。而肝硬化进行性发展的门静脉高压、全身炎症和肝衰竭最终将导致患者生存期缩短，预后极差［1］。截至2017 年全球失代偿性肝硬化的流行病例为1 060 万例，代偿性肝炎的流行病例为1.12 亿例，从1990 年至2017年间，失代偿期肝硬化的患病率显著增加［2］。肝硬化患者从代偿阶段向失代偿阶段的转变，每年发生率估计为5%～7%［3］，而失代偿也是肝硬化患者疾病进程的转折点，当代偿阶段肝硬化患者转变为失代偿阶段时，其死亡风险将显著增加［4］。因此，预测肝硬化患者失代偿风险具有重要的临床意义。

1 肝硬化失代偿风险评估指标

目前关于肝硬化失代偿风险的评估指标大致分为影像类及非影像类两大类。

1.1 影像类

1.1.1 核磁共振类 YANG W 等［5］对292例进行钆塞酸二钠增强MRI 检查的肝硬化患者进行了回顾性队列研究，并使用径向涡轮自旋回波序列在10 min肝胆期进行T1 和T2 标测，测量肝脏和脾脏的T1 和T2值。研究建立了结合T2肝脏、血清白蛋白水平和终末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）评分的风险模型，用于预测失代偿期和死亡。发现在基线和全患者队列的代偿性肝硬化患者中，分别有9.6%（19/197）和5.1%（15/292）在18.7 个月和19.2 个月的平均随访期内出现失代偿并死亡。延长的T2 肝脏［危险比（Hazard ratio，HR）=2.59；95%置信区间（Confidence interval，CI）：1.26～5.31］与血清白蛋白水平（HR=0.28；95%CI0.12～0.68）和MELD 评分（HR=1.34；95%CI1.08～1.66）一起独立预测失代偿。T2肝脏（HR=2.61；95%CI1.19～5.72）和血清白蛋白水平（HR=0.46；95%CI0.19～1.14）是死亡的独立预测因素。高风险组和低风险组的平均失代偿时间（12.9 个月vs29.2 个月）和死亡时间（16.5 个月vs2.96 个月）差异有统计学意义（P＜0.001）。YANG W 等［5］研究表明，具有分层回波共享和伪金角（Pseudo golden angle，PGA）重排的放射状涡轮自旋回波（Turbine spin echo，TSE）T2 映射序列的肝脏T2 值在失代偿性肝硬化中显著高于代偿性肝硬化，因此具有分层回声共享和PGA 重新排序的放射状TSE T2 映射序列的肝脏T2 值可以预测肝硬化患者的失代偿和死亡。因此他们建议将T2 映射序列标测作为肝硬化患者肝脏MRI 检查的一部分，因为它可以为失代偿和死亡的发展提供无创的预后标志。这一发现为评估肝硬化风险提供了新的研究方向。但该研究属于回顾性研究可能存在一定偏倚。并且低可用性和高成本限制了磁共振技术在常规临床实践中的使用。

AJMERA V 等［6］表明磁共振弹性成像（Magnetic resonance elastography，MRE）是肝纤维化的准确生物标志物，并且对非酒精性脂肪性肝病患者进行了前瞻性队列研究，确定了6 个非酒精性脂肪性肝病成人队列，让他们接受了基线MRE，并随访了肝失代偿、肝细胞癌和死亡等最终结果。这项个体参与者数据汇总荟萃分析包括2 018 例患者，平均年龄（57.8±14）岁，基线MRE 分别为（4.15±2.19） kPa。在对1707 例患者进行了3（4.2）年随访后，发现与MRE＜5 kPa的患者相比，MRE5～8 kPa的患者HR为11.0（95%CI7.03～17.1，P＜0.001），≥8 kPa 的患者HR为15.9（95%CI9.32～27.2，P＜0.001），表明随着患者肝脏MRE数值的升高，患者发生肝失代偿及肝细胞癌等疾病风险也会显著升高。MRE联合FIB-4（MRE combined with FIB-4，MEFIB）指数（当MRE≥3.3 kPa 且Fibrosis-4≥1.6 时定义为阳性）与主要转归有着密切的相关性，HR为20.6（95%CI10.4～4.0.8，P＜0.001），阴性的MEFIB对主要转归有很高的阴性预测值，5 年时间为99.1%。MRE＜5 kPa时发生肝细胞癌的3 年时间风险为0.35%，5～8 kPa时为5.25%，MRE≥8 kPa 时为5.66%。研究指出MRE 评估的肝脏硬度与肝脏相关事件有关，并证明MRE 和Fibrosis-4 联合应用对肝脏失代偿有极好的阴性预测价值。这些研究数据很好地说明了影像学检查在肝硬化失代偿风险的评估中有重要价值，并且联合其他无创评分则更能提高诊断价值。

1.1.2 弹性成像类 肝脏瞬时弹性成像检查［7］（Fibroscan）是一种通过测定低频振荡波在肝组织纤维中的传播速度判断肝脏硬度，从而评估出肝脏纤维化程度的技术。因其无创而且精确度高，重复性好，不受进食影响，完全避免了肝穿刺带来的损伤，Fibroscan 已成为评估纤维化常用的非侵入性参数，特别是在酒精相关性肝病中，而肝纤维化程度与肝硬化病程进展密切相关。当前瞬时弹性成像已被证明在检测晚期纤维化和肝硬化方面具有优异的性能，在诊断酒精相关性肝病肝纤维化效能时要优于谷草转氨酶与血小板比值指数（Aspartateaminotransferaseto-platelet ratio index，APRI）评分［7-8］。但要注意的是，对所有2 型糖尿病和肥胖患者进行瞬时弹性成像可能不太可行，因为二者会干扰其诊断的灵敏度，而先使用纤维化评分及生物标志物逐步评估可能是一种方法［9］。

另外最近有研究［10］评估了点剪切波弹性成像（Point shear wave elastic imaging，pSWE）和二维剪切波弹性图（Two-dimensional shear wave elasticity diagram，2D-SWE）测量的肝硬度（Liver stiffness，LS）和脾硬度（Spleen stiffness，SS）在检测高危食管静脉曲张（High risk esophageal varices，HREV）中的诊断性能，并比较其诊断准确性，他们通过对PubMed、Embase 和Web of Science 数据库进行搜索，使用了一个双变量随机效应模型来估计合并的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、汇总受试者特征曲线下面积（Area under the receiver operating characteristiccurve，AUSROC）和诊断优势比（Diagnostic odds ratio，DOR）。⑴对于LS，pSWE和2D-SWE的合并灵敏度0.89（95%CI0.81～0.94）vs0.8（95%CI0.72～0.86）（P=0.013）和特异度0.81（95%CI0.73～0.87）vs0.73（95%CI0.65～0.79）（P=0.07）。pSWE 的AUSROC 和DOR 高于2D-SWE：合并灵敏度0.92（95%CI0.89～0.94）vs0.84（95%CI0.80～0.87）（P=0.03），特异度33（95%CI25～61）vs11（95%CI5～22）（P＜0.01）。⑵对于SS，pSWE 和2D-SWE 的合并灵敏度0.91（95%CI0.78～0.96）vs0.89（95%CI0.80～0.94）（P=0.43）；特异度0.79（95%CI0.72～0.84）vs0.72（95%CI0.63～0.79）（P=0.06）；在DOR，pSWE 和2D-SWE 分别为35（95%CI13～100）和20（95%CI8～50）（P=0.16）。他们的研究结果表明pSWE 和2D-SWE 测量的LS和SS 在预测HREV 方面具有良好的准确性，是无创监测慢性肝病患者食管静脉曲张出血风险的有应用前景的工具。但该项研究未纳入腹水及肝性脑病等并发症进行研究，因此在预测失代偿方面的效能需要更多研究去证明。

1.1.3 超声类 超声（Ultrasound，US）等无创检查技术被认为是脂肪肝的初步筛查方法，因其是非侵入性的，并且价格低廉，所以目前被广泛应用。但US的一个主要弱点是其对操作员技术的依赖性［11］，该技术的另一个缺点包括其在区分纤维化和脂肪变性方面的不准确［12］，有研究指出虽然这些检查在对诊断肝硬化和评估门脉高压具有一定的应用价值，但其在肝硬化失代偿早期诊断中的特异性和敏感性均不佳［13］。

1.2 非影像类

1.2.1 侵入性类 肝静脉压力梯度（Hepatic vein pressure gradient，HVPG）是一个很有前途的预测肝硬化失代偿的指标，因为它是门静脉高压的一个良好的研究标志物。众所周知HVPG≥10 mmHg 可预测代偿性肝硬化的临床失代偿（Clinical decompensation，CD）［14］。JINDAL A等［15］发现一部分肝硬化患者出现时具有高HVPG（≥20 mmHg），而患者却处于代偿阶段，他们对代偿性肝硬化HVPG≥6 mmHg（n=741）的患者随访3～6 个月，并观察CD 的发展，发现代偿性肝硬化患者肝静脉压≥20 mmHg 将导致更频繁的CD 和不良结局，他们认为这些患者应被贴上“高危代偿性肝硬化”的标签，并采取早期有效的干预措施降低门静脉压力，以改善长期预后。这一发现进一步证明HVPG在评估肝硬化风险中有着重要作用。然而，对无明显症状的代偿期肝硬化患者而言，很难证明侵入性HVPG 测量是合理的检查方法［14］，这是HVPG的不足之处。

1.2.2 非侵入性类 VILLANUEVA C 等［16］进行了一项双盲多中心随机对照试验，他们对201 例代偿性肝硬化患者进行随机分组研究，以评估细菌感染（Bacterial infections，BIs）是否影响代偿性肝硬化患者的失代偿风险和生存率。研究发现与无BIs 患者相比，有BIs 患者有更高的失代偿风险［亚危险比（Sub hazard ratio，SHR）=2.93，95%CI1.02～8.42，P=0.047］和腹水风险（SHR=3.55，95%CI1.21～10.47，P=0.022）。BIs 患者的死亡风险也更高（SHR=6.93，95%CI2.64～18.18，P＜0.001），尽管71%的此类病例在死亡前发生失代偿。但他们的研究证明BIs 对代偿性肝硬化的病程有显著影响，将显著增加失代偿风险，主要症状表现是腹水，并且通常在发生失代偿后将增加患者的死亡率。研究结果还表明，BIs 可能是防止失代偿的靶点。但该研究存在一些不足，如观察到的事件数量相对较少，其次是研究结果并不能适用所有代偿性肝硬化患者如高危静脉曲张患者，因为该研究并没有纳入此类疾病患者。

陈俊辉等［13］采用酶联免疫吸附试验测定外周血浆精氨酸酶-1（Argininase-1，Arg-1）浓度，回顾性研究了20 例乙肝肝硬化代偿期（Hepatitis b viruscompensated cirrhosis，HBV-CC）患者、20例行经颈静脉肝内门腔静脉分流术（Transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）的乙肝肝硬化失代偿期（Hepatitis b virus-decompensated cirrhosis，HBV-DC）患者，并对血浆Arg-1 浓度与肝硬化相关临床指标进行相关性分析和二元Logistic回归分析，结果显示总胆红素升高［优势比（Odds ratio，OR）=15.42，95%CI1.302～182.653，P=0.030］、脾脏厚度增大（OR=75.872，95%CI4.657～1 236.099，P=0.002）、Arg-1 浓度超过4.45 ng·mL-1（OR=14.026，95%CI1.234～159.403，P=0.033），研究结果表明总胆红素升高、脾脏厚度增大、Arg-1浓度超过4.45 ng·mL-1，均能显著增加肝硬化失代偿发生的风险。但该研究是一项单中心回顾性临床研究，纳入的病例数较少，可能存在偏倚。

SCHNEIDER A R P 等［17］在IBM Explorys 数据库培训队列中选取6 049 例代偿性肝硬化患者进行了大型多队列研究，对Explorys 训练队列进行单变量Cox 回归，以确定肝硬化患者失代偿的基线预测因子，在Explorys训练队列中对116个血清参数进行单变量Cox 回归，以确定补偿性肝硬化患者失代偿风险的基线预测因子。白蛋白-球蛋白（HR=0.46）、白蛋白浓度（HR=0.77）和血小板计数（HR=0.88）与红细胞参数红细胞计数（HR=0.58）、红细胞压积（HR=0.59）和血红蛋白浓度（HR=0.60）在基线分析中有统计学意义，在逐步向前选择方法中，使用Explorys训练队列确定最佳模型，最终确定了血小板、白蛋白和胆红素是临床失代偿的预测因子。该项研究纳入样本量大，并从不同人群中筛选广泛的潜在失代偿预测因子，结合了多个中心的数据进行研究，因此研究结果具有重要参考价值。

2 肝硬化失代偿风险评估方法

目前缺乏明确统一及权威性的预测肝硬化失代偿风险的评分方法，现有的肝硬化评分方法大多是用于评估肝硬化失代偿预后及肝纤维化严重程度，而单独用于预测肝硬化失代偿风险评分方法的相关文献资料较少。

2.1 肝纤维化程度的评分模型 当前比较流行的广泛应用于肝纤维化筛查的几种非侵入性血清检测方法有纤维化4因子指数（Fibrosis-4 score，FIB-4）指数、非酒精性脂肪肝纤维化评分（Nonalcoholic fatty liver fibrosis score，NFS）及肝脏硬度值（Liver stiffness measurement，LSM），目前GRAUPERA I等［18］研究了来自西班牙、中国香港、丹麦、英国和法国的5 个独立人群队列的5 129 例患者，同时使用Fibroscan（Echosens，法国）测量FIB-4、NFS 和LSM，其中3 979 例参与者来自普通人群，1 150 例参与者来自酒精、糖尿病或肥胖的高危人群。将LSM 与FIB-4 和NFS 联系起来，以8 kPa 和12 kPa 为临界值的LSM 作为标准，并计算在这个标准基础上患者的FIB-4 与NFS 的测试前和测试后值大小。552 例（11%）的患者肝硬度≥8 kPa，但其中239 例（43%）的FIB-4 正常，171 例（31%）的NFS 正常。高危患者的假阴性比例高于普通人群。FIB-4 在11%的糖尿病受试者中呈假阴性，而NFS 的假阴性率为2.5%。在普通人群中，腰围在检测LSM≥8 kPa 方面优于FIB-4 和NFS。在普通人群和高危人群中，28%～29%的FIB-4/NFS 升高是假阳性。他们研究结果指出FIB-4 和NFS 在筛查中是次优的，因为过度诊断的风险很高，假阴性的比例不可忽略，尤其是在有慢性肝病危险因素的患者中。

HAGSTRÖM H 等［19］通过研究1985—1996 年进行基线检查的瑞典AMORIS队列，发现FIB-4增加与患严重肝病的风险增加有关［调整后的危险比（Adjusted hazard rati，aHR）=1.81，95%CI1.67～1.96］。与低风险组相比，从低风险组或中风险组过渡到高风险组与患严重肝脏疾病的风险增加相关（aHR分别为7.99 和8.64）。在两项测试中，被定义为高风险的个体患严重肝病的风险尤其增加（aHR=17.04，95%CI11.67～24.88）。然而，几乎一半的事件发生在低风险组。研究结果表明，在一个基于人群的队列中，随着时间的推移，FIB-4 评分的变化与未来患严重肝病的风险相关。然而，即使通过反复测试提高了预测能力，分数预测未来事件的总体能力也相对较低。

以上文献指出FIB-4 和NFS 评分的确有助于识别普通人群中严重肝病风险增加的个体，但敏感性较低，假阴性率不可忽略，尤其是在有慢性肝病风险因素的患者中，并且预测未来事件的总体能力也相对较低。

2.2 肝硬化失代偿风险的评分模型 SCHNEIDER A R P 等［17］在针对代偿性肝硬化患者的大型多队列研究确定血小板、白蛋白和胆红素是临床失代偿的预兆，在3 个非相关验证队列中预测失代偿时，由此产生的失代偿早期预测（Early prediction of decompesation，EPOD）得分超过已知肝硬化得分（例如MELD 和Child-Pugh 得分）。并且建立了新的EPOD 评分，该评分使用血小板计数、白蛋白和胆红素浓度作为评分指标，并使用Cox 回归分析得出了预后评分。在3 个验证队列中，该评分预测了3 年随访期间的失代偿，结果AUROC 分别为0.69、0.69 和0.77，在美国商业现实世界数据库（Explorys）有效队列和宾夕法尼亚大学医学生物库队列中，它显著超过了常见的肝脏存活评分（MELD评分和Child-Pugh评分）。该研究结果表明EPOD评分在预测失代偿方面优于著名的MELD和Child-Pugh评分。此外，EPOD 评分还预测了3 年失代偿的概率。该研究的优势包括大样本量，以及不同人群中广泛的潜在失代偿预测因子的可用性，并且由于EPOD仅基于3个血液参数，它以最低的成本提供了最大的临床可行性。因此该评分具有较高价值。但该研究关于患者所接受治疗的信息很少，对于酒精戒断或肝炎治疗对EPOD评分的影响尚不可知。

陈俊辉等［13］研究了2020年8月—2021年6月于中山大学附属第三医院就诊的HBV-CC 患者20 例，行TIPS的HBV-DC患者20例，同时纳入同期健康体检者12例作为对照组。以发生肝硬化失代偿为因变量，纳入总胆红素、脾脏厚度、Arg-1等自变量进行多因素二元Logistic回归分析，研究结果表明总胆红素升高、脾脏厚度增大、Arg-1浓度超过4.45 ng·mL-1，均能显著增加肝硬化失代偿发生的风险，通过绘制列线图，构建了预测肝硬化失代偿发生的评分模型并比较了评分模型、FIB-4评分、APRI在评估乙型肝炎肝硬化失代偿风险中的应用价值，ROC曲线分析显示，评分模型曲线下面积为0.926（P＜0.001），灵敏度为75%，特异度为95%。在预测乙肝肝硬化失代偿进展方面，评分模型比FIB-4评分、APRI均有更佳的特异度和灵敏度。使用MedCalc 软件比较4 种ROC曲线的优劣，结果显示，评分模型、FIB-4 评分、APRI在预测乙肝肝硬化失代偿进展方面并未显示出显著差异。但是评分模型与单独使用Arg-1 相比，在预测失代偿结局方面显示差异有统计学意义（P=0.004）。然而这项研究是一项单中心回顾性临床研究，纳入的病例数较少，可能存在一定的偏倚。

杜雅萌等［20］对多种无创预测模型评估肝硬化食管胃底静脉曲张（Esophageal and gastric variceal，EGV）的价值进行回顾性研究，研究纳入470 例乙型肝炎肝硬化代偿期患者，评分模型包括谷草转氨酶与血小板比值指数（APRI）、纤维化4 因子指数（FIB-4）及肝硬度测定（LSM）-脾直径(Spleen diameter，SD)-血小板计数(Platelets count，PLT）评分（Liver stiffness measurement-Spleen diameter-Platelet score，LSPS），其中LSPS 预测EGV 的AUC［0.75（95%CI0.71～0.79）］明显高于PLT［0.72（95%CI0.67～0.76）］、SD［0.69（95%CI0.64～0.73）］、LSM［0.67（95%CI0.63～0.72）］、APRI［0.69（95%CI0.65～0.74）］及FIB-4［0.66（95%CI0.62～0.71）］，差异均有统计学意义（P＜0.05）。EGV组的LSPS值为2.7（1.3，5.0），高于无EGV 组1.0（0.5，1.7），差异有统计学意义（P＜0.001）；伴随EGV 程度的加重，LSPS 值呈上升趋势（r=0.426，P＜0.001）。LSPS 值＞3.5，提示乙型肝炎肝硬化代偿期有EGV 风险，对应的特异度为93.6%、阳性预测值为79.8%；LSPS 值＜1.3，提示EGV 风险小，灵敏度为75.5%，阴性预测值为81.1%，研究结果表明基于PLT、LSM 及SD 构建的LSPS 可用于预测评估乙型肝炎肝硬化代偿期患者EGV 的风险，较APRI、FIB-4、LSM 的预测价值更高，可使部分患者免于内镜检查。但该研究存在一定局限性，因为研究对象均为Child-Pugh A 级的乙型肝炎肝硬化代偿期患者，高风险EGV 患者比例较低，需要开展多中心大样本的研究去进一步验证。

3 总结与不足

目前缺乏关于肝硬化失代偿风险评估指标及系统评分的相关临床研究报道，临床上大多数肝硬化评分更多是用于评估肝硬化失代偿预后及评估肝纤维化严重程度。而关于评估代偿性肝硬化进入失代偿风险仍没有明确同一的评分系统及方法。现有关于肝硬化失代偿风险预测评分系统的研究各有优势，但同时存在少许不足，能否广泛应用仍需大量临床及基础研究去进一步验证，为此我们需要更多研究者去关注及开发出更好用于肝硬化失代偿风险评估的评分系统。目前肝硬化失代偿仍是威胁人们生命的重要杀手，我们迫切需要可反复评估、具备良好可行性、时效性、准确性、节约医疗资源的优秀评分系统，以便用于评估代偿性肝硬化患者，及时早期发现可能进展至肝硬化失代偿阶段的高危代偿阶段患者，从而指导临床进行干预或及时调整治疗方案，进而有效降低肝硬化患者的病死率，并积极改善患者预后。