幽门螺杆菌与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究

付林超，熊 辉，蓝 萍，周 云

（1. 赣南医科大学第一临床医学院；2. 赣南医科大学第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， Hp）是一种革兰氏阴性微需氧细菌，在人与人之间传播，可导致消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等［1］。近年来关于Hp 与胃肠道以外的疾病相关性研究逐渐增多，如铁和维生素B12缺乏症、肝癌、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和吉兰巴雷综合征等。自从2008 年，CINDORUK M等［2］首次在1 例44 岁的非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic hepatic steatosis，NASH）患者的肝脏样本中发现了Hp 的16S 重组核糖核酸。医学界便开始展开Hp 与非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）相关性的研究，但两者是否存在相关性仍无明确定论。

1 Hp

20 世纪80 年代，MARSHALL B J 等［3］第一次从慢性胃炎患者的胃黏膜组织中分离出Hp，提出Hp这一概念。Hp 是革兰氏阴性、鞭毛状螺旋状细菌，常可感染人类，据统计全球约一半以上的人群被感染［4］。一项针对中国自然人群的研究［5］显示中国Hp 感染率为56.22%。Hp感染是胃癌的重要危险因素，对于中国这个人口大国而言，胃癌造成的负担是十分沉重的［6-7］，严重影响患者寿命及生活质量，因此对于Hp的根除是十分必要的。

第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告［8］指出，对于Hp 感染患者，在根除治疗之前均应进行个体化的评估，尤其是老年人群，因慢性病合并用药偏多，药物不良反应风险高于普通人群［9］。目前我国对于Hp 感染的初次及再次根除治疗推荐使用铋剂四联方案［质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors， PPI）+铋剂+2 种抗生素］，疗程为14 天［10］。然而，由于Hp 耐药菌株的增加和治疗的相关不良反应，根除疗法的成功率显著下降。为了提高根除率，研究人员已经开始寻找Hp 根除的替代疗法，而益生菌制剂恰巧为抗Hp 治疗提供新的策略及方案。有研究［11-12］指出，益生菌联合铋剂四联抗Hp感染比单纯使用铋剂四联药物有更高的根除率，差异有统计学意义，认为可用于根除Hp感染。但有研究［13-14］持反对意见。除益生菌外，近年来高剂量双联疗法（包含阿莫西林与一种PPI）抗Hp 感染也引起了研究人员的关注。MEI H 等［15］研究指出，高剂量双联疗法与铋剂四联方案根除效果相当，并具有良好的患者依从性与安全性，也有研究［16］显示，高剂量双联疗法比铋剂四联方案不良反应少，依从性及根除率无明显差别。但目前对高剂量双联疗法的研究文献相对较少，其安全性及有效性仍需不断进行研究与探讨，未来临床上可加大该方向的研究力度。

2 NAFLD

NAFLD 是指排除过量饮酒及其他引起肝脏脂肪异常沉积病因，经影像学或病理学诊断、与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤［17］。NAFLD 涵盖的临床范围广泛，从非酒精性脂肪肝转变到NASH、晚期纤维化、肝硬化，直至肝细胞癌［18］。目前估计全世界NAFLD 的发病率为25%［19］。国内NAFLD 患病率为13%～43%，呈逐年上升趋势，每年新发NAFLD 的人数比例约为4%［20］。因此，NAFLD 导致的NASH 及终末期肝病人数也随之升高，最终加重医疗负担。

NAFLD 的发病机制仍未明确，既往采用“二次打击”学说［21］对其进行解释。但随着时间的推移及研究的不断深入，TILG H 等［22］提出了“多重打击”学说，该学说认为许多不同的平行过程促进了脂肪变性和肝脏炎症的发展，包括胰岛素抵抗、脂毒性、炎症反应、遗传多态性和表观遗传学、脂肪因子和肝脏因子、胆汁酸、肠道菌群等。通过对这些多重打击因素的研究，为NAFLD 的治疗提供了方向。目前对于NAFLD 的治疗为改善生活方式、药物治疗［二甲双胍、人胰高糖素样肽-1 类似物利拉鲁肽、奥贝胆碱、水飞蓟素宾、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺等］、减重手术、肝脏移植［23］。

3 Hp与NAFLD的相关性

由于Hp 与胃肠道内疾病的研究已相对透彻，研究者们便将目光转向胃肠道之外，探讨Hp与胃肠道外疾病的相关性。近年来，关于Hp 与NAFLD之间存在相关性的研究被不断报道。HE C 等［24］研究表明，Hp SS1 感染促进了高脂肪饮食诱导的NAFLD，并提出对于Hp 感染可能在NAFLD 的发展中发挥作用，需要进一步研究确定根除Hp 是否可以改善NAFLD。YAN P 等［25］回顾性研究结果表明，在排除了包括年龄、血脂、颈动脉斑块、血糖、肝酶和血压在内的其他混杂因素后，Hp 感染仍然是NAFLD 的独立危险因素，且Hp 感染与NAFLD 之间存在正相关。一项关于Hp与NAFLD 相关性的荟萃分析［26］显示，Hp 感染的患者发生NAFLD 的风险增加，Hp 是NAFLD 患者的危险因素。但也有研究对Hp 与NAFLD 之间存在的相关性持反对意见，认为两者并无相关性。CAI O 等［27］单中心临床研究显示，Hp 感染不会增加NAFLD 患病率，也不会与NAFLD 存在相关或成为NAFLD 的危险因素。OKUSHIN K 等［28］大规模横断面研究表明，Hp 感染与NAFLD 不存在相关性。BAEG M K 等［29］研究表明，Hp 感染不是NAFLD 的危险因素，但C-反应蛋白浓度和吸烟是NAFLD的危险因素。

关于Hp 感染导致NAFLD 的可能机制，包括胰岛素抵抗、炎症因子、脂肪细胞因子和血脂、肠-肝轴紊乱等。CHENG D D 等［30］从整体出发，对发病机制做出如下推测：Hp感染可能引起慢性低度系统性炎症，增加炎性细胞因子如白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的水平，然后激活κB抑制蛋白激酶/核因子κB（Inhibitory kappa B kinase/nuclear factor kappa B,IKK/NF-κB）通路，并引起胰岛素抵抗。Hp 还可能抑制白色脂肪组织释放瘦素，然后促进肝脏硬脂酰-CoA 去饱和酶合成，加速极低密度脂蛋白胆固醇和脂肪在肝脏组织中的沉积。由于胃与肠道的相互作用，Hp 感染可能导致胃肠菌群失调，并增加血清内毒素，刺激全身炎症，导致脂蛋白活性降低，从而出现血脂异常。张玲等［31］研究表明，在NAFLD 患者的研究人群中，Hp 感染阳性患者的体重指数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均高于Hp 感染阴性患者，并推测Hp 感染可能通过影响NAFLD患者的血糖水平、血脂及体重指数参与NAFLD 的发生，并影响NAFLD 患者的谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平，进一步促进NAFLD 的进展。学者们需要进一步探索Hp感染导致NAFLD 的发病机制。

4 根除Hp感染对NAFLD的影响

既往学者们常习惯于从发病机制的联系来正向论证Hp 与NAFLD 之间的相关性，但由于发病机制的复杂性，研究起来十分困难，因此近年来有不少学者开始研究根除Hp感染后对于NAFLD 是否具有改善作用，反向验证其相关性。

目前治疗NAFLD 最为推荐的方式是通过改善生活方式减轻体重，但改善脂肪变性需要体重减轻5%，改善炎症和纤维化需要减轻7%～10%［32］，日常生活中常难以坚持。而对于药物治疗，不仅应考虑疗效，还应考虑耐受性和安全性与NAFLD 相关的合并症，目前尚无被批准的药物［33］。因此，若根除Hp感染对NAFLD 具有改善作用，将会是Hp 感染合并NAFLD 患者治疗的福音，也将会为NAFLD 药物治疗提供一个新的方向。

ABDEL-RAZIK A 等[34]研究表明，Hp 感染通过增加胰岛素抵抗、炎症介质和脂质代谢，使NAFLD发生风险增加，Hp 的根除治疗可使NAFLD 的这些危险因素消除。YU Y Y 等[35]的随机对照试验表明，对于接受相同生活方式管理的患者，根除Hp 感染可以进一步降低NAFLD 的代谢指数和肝脂肪变性的程度。柴颖等[36]的临床研究表明，针对NAFLD 患者给予Hp 根除治疗，可能在提升治疗效果、改善脂质代谢、缓解胰岛素抵抗等方面发挥积极作用。

目前临床上关于根除Hp治疗NAFLD 的研究多属于单中心研究，样本量少。未来有必要启动大型随机对照试验，评估Hp 根除治疗对NAFLD 患者的影响，为两者相关性提供更为强有力的证据。

5 小结与展望

NAFLD 发病机制目前仍未明确，通过改善生活方式是当前治疗的基石，对于药物治疗仍需不断探索。而Hp可能通过影响炎性因子引起胰岛素抵抗、影响脂质代谢、改变肠道通透性及影响肠道菌群失调等，从而引起NAFLD 的发生与发展。但其具体机制仍未明确，尚需高质量的临床和基础研究阐明两者内在的关联，为NAFLD 的治疗提供新的思路和线索。或许未来对于NAFLD 高风险和/或处于该疾病早期阶段的患者，需进行筛查并根除Hp感染。