饮食结构介导的肠道菌群在慢性冠状动脉综合征中的作用机制研究进展

谭镇涛 翟昌林 韩俊刚 潘海华 钱钢

冠状动脉（下称冠脉）心脏病（coronary artery disease，CAD）是全球范围内的主要死亡原因之一[1]。作为CAD 最常见的表现形式，慢性冠脉综合征（chronic coronary syndrome，CCS）的病因尚未阐明，这导致了其早期发现、预防和治疗都变得极为复杂。此外，传统的心血管危险因素并不能完全解释CCS 的发生和发展。因此，迫切需要优化现有治疗策略并研究新的方法来治疗或预防CCS。肠道菌群已成为一个新颖且热门的研究领域。人体内有数万亿微生物共同构成了一个内外互动的生态系统。肠道菌群是人体内最大的微生物群落，与人体共生并参与多种生理和病理过程[2]。有文献报道，肠道菌群与CCS 密切相关[3]。而肠道微生物群的组成和功能受到多种因素的影响，如饮食、种族、药物使用情况、烟酒史和性别以及年龄组成等[4]。饮食正是影响肠道菌群的主要因素之一，饮食结构的改变可以迅速地影响肠道菌群。肠道菌群作为一个新兴的研究领域，为研究人员提供了一个全新的视角来了解和预防CCS。本文就饮食结构介导的肠道菌群在CCS发病机制中的研究进展作一综述。

1 肠道菌群组成与CCS 的关系

有研究证实CCS 患者的肠道菌群与健康人群存在显著差异[5]，该研究显示，CCS 患者肠道菌群的多样性降低并且肠道菌群的组成也有所改变，CCS与对照组相比，CCS 组有18 个肠道菌群属的丰度均表现为下降趋势，且两组之间共有29 个物种存在显著差异，分别属于放线菌门（5 种）、拟杆菌门（7种）、厚壁菌门（16 种）和变形菌门（1 种）。Kelly 等[6]的一项研究表明，肠道微生物总体丰度与终身心血管疾病风险具有相关性，终身暴露于可导致心血管疾病风险增加因素中的研究参与者，肠道菌群多样性会显著降低。

肠道菌群可以通过调节宿主的免疫反应、炎症反应和脂代谢等途径，影响CCS 的进展。人体肠道中的常驻微生物群落可以将常见的营养物质转化为代谢物以及特定的相关代谢产物，如氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、 短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）和次级胆汁酸，这些代谢产物已经被证明会影响心血管疾病的发生、发展[7]。众多实验和临床研究表明，血浆中TMAO 浓度与心血管疾病风险之间存在因果关系，TMAO 水平升高与多种代谢疾病相关，这些疾病会增加CCS 的风险。其中包括：内皮功能障碍[8]、泡沫细胞形成[9]、血管细胞炎症[10]、急性心力衰竭[11]、动脉粥样硬化以及心肌梗死[12]。例如，有研究发现，与健康研究参与者相比，CAD 患者的血浆TMAO 水平更高；细胞研究显示，TMAO 已被证明可以通过增加细胞表面CD36 与清道夫受体A 的表达来促进巨噬细胞对胆固醇的摄取[9]。用TMAO 培养的小鼠细胞显示其含NLR 家族Pyrin 域蛋白3 炎性小体被激活，这表明TMAO 会加速内皮损伤[10]，而内皮损伤恰好是动脉粥样硬化发展的第一步。

2 饮食结构对肠道菌群的影响

饮食结构是影响肠道菌群的重要因素，也是肠道菌群组成的主要调节者。饮食习惯被认为是微生物组成和多样性的驱动因素之一，个体营养物质和饮食模式对微生物群的影响已经被广泛探讨。例如，一项针对人类的短期饮食干预研究发现，在短短5 d 的实验时间内，肠道菌群组成就发生了剧烈变化[13]。此外，多项人体研究表明，饮食干预可以影响肠道菌群的组成和功能[14]，并通过改变肠道菌群产生的微生物衍生物和代谢产物来降低CCS 风险。

多个临床报道显示，地中海饮食可以促进肠道微生物的多样性以及增加对人体有益的细菌，例如普拉氏梭杆菌、厚壁菌门中的肠道罗斯拜瑞氏菌、青春双歧杆菌等[15-17]。除此之外，多项人类和动物研究表明，食用水果和蔬菜会增加微生物的多样性和功能[18-20]，改变肠道菌群的丰度，促进如双歧杆菌和乳酸菌等有益细菌的生长，并减少包括大肠杆菌和肠球菌等潜在的有害细菌。发酵食品、坚果、膳食纤维与益生元、植物性蛋白等同样对肠道菌群有积极影响[21-24]。同样需要注意的是有一些饮食结构对肠道菌群有负面影响，例如最近一项小规模的人体交叉试验性研究表明，采用西式饮食的4 d 内（以高摄入量的红肉、加工肉、预包装食品、黄油、油炸食品、高糖食品、盐分和精制谷物为特点），肠道微生物群和相关代谢物会受到有害影响，胆汁耐受性微生物增加[25]。也有文献指出长期西式饮食可能导致肠道有益微生物灭绝[26]。与西式饮食相似，高脂肪饮食可反复改变肠道微生物群落结构，降低整体微生物群落多样性和减少有益菌群（如双歧杆菌、乳酸杆菌和乳球菌等）[27]。乳化剂是西式饮食中非常普遍的食品添加剂，通常用于改变食品的风味，改善食品的质地、稳定性和延长保质期。它不仅会影响肠道屏障，还会明显地改变肠道菌群，降低菌群多样性，减少人体内的SCFAs[28]。

许多研究已经证明了饮食与肠道微生物之间相互作用的重要性。食用“健康食品”的饮食干预，比如含有植物纤维的食品，对肠道微生物群有益处。高脂饮食、高糖饮食、低纤维饮食等不良饮食习惯可以导致肠道菌群失衡，从而影响机体代谢和心血管健康。相反，富含膳食纤维、多酚类化合物等有益成分的饮食可以促进肠道菌群的平衡，降低CCS风险[29-30]。

3 饮食结构调控的肠道菌群在CCS 中的作用

素食模式一般定义为是一种不食肉和肉制品的饮食方式，而全素饮食模式是指避免食用所有用动物制成的食品，包括蛋、奶、蜂蜜、奶酪，以及用动物制成的调味料[31]。多项研究表明，素食和全素饮食会影响肠道微生物群的组成[32-33]。研究人员比较了西式饮食的西欧儿童和以素食为主的非洲农村儿童的肠道菌群，这两个群体的肠道菌群组成明显不同，非洲农村儿童的肠道菌群的结构更具有多样性，此外，来自非洲农村的儿童粪便中SCFAs 含量较高[32]。因为肠道菌群可以产生SCFAs，肠道菌群产生的SCFAs 主要是丁酸、丙酸和乙酸盐，这些SCFAs 具有抗炎、抗氧化、降低胆固醇合成等多种有益的生理作用[34]，对CCS 具有保护作用。例如丁酸通过降低黏附分子的产生，削弱血管内皮细胞与巨噬细胞之间的附着，进而抑制泡沫细胞的产生，延缓动脉粥样硬化的发展[35]；此外，丁酸同样能作用于促炎性细胞因子，通过减少其产生以及表达，来控制炎症的发生、发展，以达到预防动脉粥样硬化的目的[36]。可以推测饮食结构的调整可以促进肠道菌群产生对人体有益的SCFAs，从而降低CCS 的风险。

地中海饮食是生活在地中海地区的个人传统饮食模式的总称。近年来，这种以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的健康饮食模式备受人们青睐，即地中海饮食模式。地中海饮食中的动物蛋白摄入量较低，纤维含量和生物利用度非常高[16-17]，特别是不溶性纤维，较常规的西式饮食高2倍以上（30 g/d 比14 g/d）[37]。研究表明，高膳食纤维摄入对啮齿动物和人类肠道菌群组成的改变有积极影响，实验组中的厚壁菌门减少，拟杆菌门增加（尤其是产酸拟杆菌），这些拟杆菌门能产生高水平的SCFAs，包括乙酸、丙酸或丁酸。动物实验数据表明，肠道微生物从膳食纤维中产生这些SCFAs，从而抑制各种炎症及自身免疫性疾病的发展[38]。

此外一项荟萃分析表明，与摄入碳水化合物量最低的对照组相比，碳水化合物摄入量高的实验组罹患CCS 的风险增加了1.15 倍[39]。进一步的亚组分析显示，在亚洲地区，高碳水化合物摄入者的心血管疾病风险增加了1.52 倍。由此显示，高碳水化合物摄入，特别是超过60%的总能量来自碳水化合物的亚洲人群中，心血管疾病的发病率大大增加，CCS风险显著上升。

4 展望

冠心病患者的肠道菌群与健康人群有着较大的差异[40]，其在CCS 的发展中起着关键作用。饮食干预可以影响肠道菌群组成和功能，从而影响CCS 风险[41]。而发酵碳水化合物已被证明可以通过微生物产生SCFAs 来降低CCS 风险。动物蛋白通过增加肠道微生物代谢产物（如TMAO 及咪唑丙酸）的产生来加速CCS 的进展，高脂饮食可以通过增加内毒素和肠道通透性促进全身炎症[42]。所以多吃蔬菜水果，少吃加工食品对人体健康有积极的影响，但也有研究同时强调，受个体微生物群差异的影响，个体对特定食物的代谢反应存在相当大的差异[43-44]，这也启发了通过饮食干预来降低CCS 风险更需合理地设计个性化措施。

肠道菌群在CCS 中的作用及饮食结构调控的机制研究为后续研究提供了新的疾病预防和治疗策略。通过调整饮食结构，促进肠道菌群的平衡，有望降低CCS 的发生和发展风险。