全身热疗抗恶性肿瘤的研究进展

白诗婷 吴亚军 吴稚冰*

随着人口老龄化，恶性肿瘤已成为全球人类的主要死因。2021 年，全世界肿瘤新发和死亡病例数分别为1930 万和1000 万，其中我国约482 万和321 万，居世界首位［1］。热疗（Hyperthermia）作为一种绿色低毒的肿瘤治疗手段，被越来越多地应用于临床，是目前极具希望的治疗选择。根据加热技术和部位的不同，热疗可以分为局部热疗、区域热疗和全身热疗（whole-body hyperthermia，WBH）。前两者也可统称为局部区域热疗（local-regional hyperthermia，LRH），与LRH 向目标器官和区域引入大量热量不同，WBH 相对温和［2］。经典WBH是将全身体温加热至38.5 ℃～41.5 ℃的亚高温并维持一段时间，具有抑制肿瘤生长、提高机体免疫力、缓解疼痛等作用，并已在晚期肿瘤的综合治疗中获得临床认可［3］，具有良好的应用前景。本文对全身热疗治疗肿瘤的发展历史、相关基础和临床研究以及未来发展等几个方面进行了综述，为相关临床应用和研究提供参考。

1 全身热疗的发展历史

全身热疗由来已久，最早可追溯至两千五百年前，希波克拉底曾言“药物不能治愈的，长矛（手术）可以；长矛不能治愈的，用火（热疗）可以”，这是最早关于全身热疗应用的记载。1866 年，BUSCH 医生偶然发现一位恶性面部肿瘤患者在经历多次丹毒感染高烧后肿瘤消退。接下来的重大进步来自今天被称为免疫疗法之父—Coley，《美国医学杂志》发表了他所研究的肿瘤发热疗法，记录了晚期肿瘤患者身上注射丹毒病毒成功制造人工高热治疗，使部分肿瘤患者痊愈［4］。但丹毒病毒的高致病性限制了临床应用，此后由于缺乏安全可靠的加热技术和监测设备，全身热疗的研究在很长一段时间内停滞不前。

全身热疗发展至今，加热方式主要分为3 类：生物学法、体外循环法、经体表加热法［5］。目前应用最为广泛的是经体表加热法，随着水滤红外技术（water-filtered infrared-A，wIRA）和聚束微波技术的研制成功，使安全可靠、温度相当的全身加热成为可能，且患者免于全身麻醉。wIRA 的原理是利用特殊的水溶液形成水滤系统并将其置于一个光学镜头中形成wIRA 系统，卤素光源发出的原始光在经过wIRA 系统后，会自动过滤掉红外-B、C，最终具有良好穿透能力的红外-A 可以深入皮肤内部产生热量，并通过血液输注至身体核心，以避免热量在皮肤表面积聚引起灼伤和脂肪液化。高能聚束微波技术则是利用高功率微波辐射源，通过透镜天线并将弱方向性电磁波聚集成锐利方向性电磁波束，使入射的微波功率增加，从而使躯干温度上升，达到全身加温的效果［6］。以上加热技术的进步促进了WBH 基础及临床研究的深入。

2 全身热疗的基础研究进展

全身热疗对肿瘤的杀伤机制复杂。首先，WBH 可以增加肿瘤细胞抗原表达，刺激免疫应答功能，诱导可逆抗炎症反应；其次，WBH 对肿瘤细胞有直接杀伤作用，主要是通过破坏肿瘤的细胞结构，抑制RNA、DNA、蛋白质的合成以及对细胞周期的影响，造成不可逆性损伤；WBH 还能有效地抑制肿瘤血管生成，当温度升高，血管阻力和血粘度会逐步升高，形成血栓后抑制肿瘤血管的形成，最终使肿瘤细胞缺血坏死。具体机制阐述如下。

2.1 激活免疫调节 热疗对免疫调节的机制复杂，传统的研究观点如下：（1）诱导肿瘤抗原主动和被动释放，热激诱导热休克蛋白（HSP）及肿瘤特异性抗原从胞内释放，HSP 的释放进一步刺激下游免疫应答并增加抗原呈递［7］。（2）促进免疫细胞的激活和迁移，热激会通过上调MHC-I、MHC-II和几种共刺激分子，促进抗原呈递细胞迁移至淋巴结，并激活T 淋巴细胞。此外，热激还通过诱导细胞间粘附分子1 表达来增强T 细胞向肿瘤的运输。HSP 同样在此过程中发挥作用，高温会诱导HSP90 过表达，HSP90 再与a4 尾部结合并激活a4 整合素，激发FAK-RhoA 通路，并最终通过T 细胞粘附及迁移来增强机体的免疫监视［8］。（3）促进适应性免疫应答，热疗还通过上调APCs 上Toll 样受体4 的表达，并诱导细胞因子，趋化因子和一氧化氮的释放来促进适应性免疫应答。伴随对热免疫机制的深入探索，热疗对免疫系统的影响又赋予了新的意义—主要涉及免疫原性细胞死亡（ICD）和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的逆转，热激作为ICD 有效诱导剂，有利于TME 从免疫抑制性转变为免疫原性［9］。一项针对结肠癌模型的研究［10］，通过CSF-1R 抑制剂与热疗的联合，激活ICD 使肿瘤抑制性M2 TAM 重新诱导为具有杀伤性的M1 TAM 来有效逆转免疫抑制，最后展现出良好的治疗效果，且激活长期免疫记忆防止肿瘤复发。YU 等［11］同样发现热激促进了DC 成熟，增加肿瘤内源性免疫细胞的募集，并最终克服肿瘤免疫耐药。

2.2 诱导细胞凋亡 热疗对细胞有直接毒性作用，高温诱导破坏细胞膜和细胞骨架稳定性、核蛋白完整性、细胞周期进程、DNA 复制和DNA 损伤修复机制是细胞死亡的主要原因。此外，缺氧是多数实体肿瘤的共有特征，也是影响放化疗效果的重要因素，热应激诱导的再氧合为放化疗增敏提供了条件。OEI 等［12］提出热疗可以优先靶向治疗隐藏在缺氧区域的癌症干细胞（CSC），这种细胞对常规放化疗具有耐药性。PARK 等［13］利用一种低毒的中草药-肉桂醇，联合热疗后明显抑制肺癌株细胞增殖，其中ROS 的产生并诱导其下游有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径是重要步骤。以上实验结果证实热诱导活性氧的产生，是有到无细胞凋亡的重要步骤，也为临床纠正肿瘤中心乏氧治疗难点提供了理论指导。

2.3 对血管及血流的影响 肿瘤组织较正常组织相比，具有内部的血管床结构紊乱、血管壁发育不完善、血运条件差等特点，WBH 通过提高肿瘤内部温度可以改善血管通透度、血流灌注以及氧合。XU 等［14］发现热疗后肿瘤血管数目及灌注量增加，WINSLOW 等［15］对小鼠人头颈部肿瘤模型开展研究，发现放疗联合WBH 有显著增强的抗肿瘤效果，其疗效主要与间质液压力降低、缺氧改善、增加微血管灌注相关。以上实验在阐明热疗与放化疗的联用优势的同时，也在血管层面上探索相关机制，为后续进一步临床实验做好铺垫。

3 全身热疗的临床研究进展

全身热疗作为现有肿瘤治疗方案的重要补充，也基于大量的基础实验的研究发现，具有增敏互补、低毒、低不良反应发生率的优势，被誉为治疗肿瘤的“绿色疗法”，在晚期复发难治性肿瘤的临床治疗中具备良好的应用前景。

3.1 全身热疗联合放化疗 放化疗是目前恶性肿瘤的标准治疗手段，但其高毒性是制约临床应用的重要难题。一项荟萃分析［16］统计分析了热放疗在临床应用中的疗效，结果表明热放疗组的整体完全缓解率为54.9%，明显高于单一放疗39.8%，且在乳腺癌等多个癌种中优势显著。郭立仪等［17］在晚期肿瘤淋巴转移的患者中观察到，WBH 联合放疗的总有效率（82.2%）明显高于放疗组（46.4%），且不良反应率相对较少。LASSCHE 等［18］总结了14 项WBH 联合化疗的I/II期临床研究，结果发现WBH 联合不同化疗方案的有效率为12%～89%，其中值得注意的是，一项针对复发性上皮性卵巢癌患者的研究发现，化疗与WBH 的联合，最终整体有效率达38.1%，中位生存期为16.5 个月，且在治疗间隔时间较长的患者中显示出更好的结果。除传统化疗外，腹腔热灌注化疗（HIPEC）被认为对治疗晚期肿瘤腹膜转移有效，ZHAO 等［19］研究了26 例晚期转移的胃癌患者，采取WBH 联合HIPEC 的方法，结果发现部分或完全缓解率为61.5%，远高于同期对照组，且疼痛、大量腹水等症状得到缓解，生活质量相应提高。以上临床证据均展现出放化疗与WBH 的联用优势。

ZHENG 等［20］收集整理了239 例鼻咽癌患者的数据，其中接受常规放化疗治疗（CRT）的患者193 例，另外46 例患者在常规放化疗的基础上联合WBH（HCRT），随访和统计后发现HCRT 组5 年总生存率（OS）为80.3%，高于CRT 组（65.2%）。KRONENFELD 等［21］探索了放射相关性乳腺血管肉瘤这类罕见患者中应用了wIRA 全身热疗在内的多模态治疗，结果显示患者获得长期生存并显示良好的耐受性。这些临床实验表明，单一治疗手段已不再作为优选，肿瘤治疗正朝着多模态合一治疗迈进，全身热疗作为其中的关键环节，极具发展潜力。

3.2 全身热疗联合免疫 近年来，免疫疗法发展迅速，通过激活自身免疫系统，对手术切除、放化疗失败后转移和复发的肿瘤显示出良好治疗效果，是目前被认为是最具前景的治疗方式之一。然而，其整体临床有效率仅15%～60%，即使在免疫检查点抑制剂（ICI）缓解率最高的黑色素瘤患者中，也有60%～70%的患者在抗PD -1 治疗后无客观缓解［22］。如何克服ICI 的低响应性，是制约免疫治疗发展的重要难题。与此同时，全身热疗对人体免疫调节的影响被证实。KOBAYASHI等［23］在一项WBH 对健康人影响的研究中发现，在直肠温度达到38.5 ℃的条件下，全身热疗前后T 细胞中两种细胞因子，IFN-γ 和IL-2 均明显升高，这与体外血液热处理的结果相似。在一项针对结肠癌患者的临床研究［24］也同样发现，术前接受WBH 可能会改善免疫系统对应激反应的能力。热免疫在基础领域大放异彩的背景下，以上临床证据也提示WBH与免疫治疗之间存在相似环节，不少学者开始尝试向临床转化。KLEEF 等［25］报道了1 例肺转移的IV 期三阴性乳腺癌患者，接受低剂量的ICI（ipilimumab 和nivolumab）的同时，联合局部热疗和IL-6 诱导的WBH，6 个月后影像学提示肺部转移灶几乎完全缓解，该患者最终获得了27 个月的生存期。虽然热免疫的临床试验仍在起步阶段，多数仍是小样本实验或个案报道，但不可否认，WBH 正朝着免疫学方向前进，进一步的对照和更大规模的临床试验和荟萃分析工作是未来的研究重点。

3.3 全身热疗的其他应用 研究显示在肿瘤患者中有35%合并抑郁，这个数据远超于普通人群。针对此类患者，主流治疗手段是抗抑郁药物，但由于副作用大、患者依从性低、且部分药物与抗肿瘤药存在相互作用使临床应用受限［26］。在此背景下，临床上亟待寻找一种更为安全、有效、便捷的治疗手段。2016 年，JANSSEN 等［27］发表了一项随机双盲对照研究的结果，为WBH 具有抗抑郁作用提供了第一个科学证据。筛选入组的30 例确诊为抑郁症的患者分别接受单次WBH 和假治疗，结果发现与对照组相比，WBH 组在干预后抑郁评定量表得分显著降低，且作用长达6 周。ZSCHAECK 等［28］则在肿瘤患者的群体中观察到，接受WBH 后的患者抑郁评分明显下降。以上均表明WBH 有望成为一种安全、快速、抗抑郁的方式，且具有长期的治疗益处。

3.4 全身热疗的局限性及不良反应 在临床治疗中，热剂量存在两个重要参数，包括温度和时间。基于安全性考虑，全身热疗难以达到像局部热疗一样超高温的效果，就目前WBH能达到的核心温度而言，高温直接杀伤肿瘤细胞的效果甚微。因此，全身热疗常与其他全身治疗相结合，作为晚期、难治性或多重耐药的肿瘤患者的综合治疗，其单独应用的疗效尚不确切。且由于WBH 机制复杂，虽然诸多学者对此进行实践与讨论，但具体的机制尚未统一，诸多文献也存在矛盾［29］。如果上述问题能得到解决，WBH 的地位将进一步提高。

除放化疗本身带来的毒副反应外，在接受红外辐射全身热疗的患者中，皮肤烫伤与脂肪液化是常见的不良反应，但伴随wIRA 技术的成熟，目前这类现象已鲜少出现。此外，与人体高热状态类似，WBH 也可能导致脑水肿，心肺功能下降等不良反应［30］。所以，应用WBH 前严格把握适应症以及治疗过程进行严密观察，是预防严重不良反应的重点。

4 全身热疗的未来及展望

总体而言，肿瘤的复杂性、多样性和异质性限制了几种单一疗法的疗效，因此，临床研究的趋势已逐渐从单一疗法转向多模态合一疗法。如本文所述，全身热疗协同化学治疗、放射治疗和免疫治疗均表现出明显的协同效应（即“1 + 1＞2”），尤其是在耐药性肿瘤、干细胞领域，多模态治疗展现出较大的优势。但随着循证医学的发展，缺乏理论基础的随机联合治疗将迅速被淘汰，还需深度挖掘热激的生物学效应和机制，关注多模态治疗背后的互补机制，也将有利于治疗方案的巧妙组合，对于未来的临床转化具有较强的指导意义。

目前肿瘤全身热疗正朝着肿瘤免疫学的方向前进，在TME 中重塑免疫细胞，涉及肿瘤免疫周期中调控途径的多个步骤。然而，WBH 后的特定免疫学发现多相互矛盾，因为免疫学效应似乎高度依赖于核心温度的实际温度、持续时间和治疗时间。综上所述，深入探索热激的生物学效应和机制，致力开发新一代全身热疗设备，建立新型、安全、综合、高效的肿瘤治疗平台，为全身热疗的诊疗构建坚实的基础，是未来的发展趋势。