中成药上市后再评价方法学的研究进展

贾福运 高晟玮 张茜 徐强

摘要  目前我国中成药上市后再评价医疗体系正在不断完善，通过检索近年来相关文献发现中成药上市后疗效评价方法中常以随机对照、真实世界、巢式病例-对照、病症结合及系统评价为主，同时中成药上市后的不良反应、质量及经济性评价也在推动中成药临床中的推广。符合中医药特色的评价方法仍需进一步完善，通过对中成药上市后评价方法学的研究进行梳理和总结，旨在为今后合理运用评价方法提供参考。

关键词  中成药；评价方法；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.016

基金项目  国家重点研发计划项目（No.2018YFC1707404）

作者单位  1.天津中医药大学（天津 300150）；2.天津中医药大学第二附属医院（天津 300150）

通讯作者  徐强，E-mail：tcmxuqiang@hotmail.com

引用信息  贾福运，高晟玮，张茜，等.中成药上市后再评价方法学的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：297-301.

中成药上市后再评价方法是指中成药被批准上市后所进行的临床评价研究，其评价应基于药物有效性及安全性评价，通过中医理论、现代医学、不良反应、流行病学、药物质量学、经济学等多维度对上市后药物进行评价，以扩大对上市后中成药在各维度的认知。随着我国中医药医疗保健体系的不断完善，研究者对中成药上市后疗效评价、不良反应、药物质量等问题关注度增高，合理、有效的中成药上市后再评价方法学研究对临床有效用药具有指导意义，现将近年来关于中成药在上市后的评价方法进行总结。

1  中成药在上市后的常用疗效评价方法

1.1  随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）与真实世界

作为目前国际上医学研究领域干预评价治疗措施的金标准，RCT研究凭借样本量大、多中心、前瞻性的研究方式成为药物评价的最佳方法，同时也被视为临床疗效评价的金标准。RCT研究以延长中成药上市后的服药观察时间的方式，用来获得上市后药物的远期疗效情况，但是由于纳入与排除标准的严格性，往往部分研究无法及时反映出临床实际情况［1］。而近年来真实世界研究（real world study，RWS）被医学领域广泛关注，RWS可运用流行病学方法，在真实的临床或社区等环境下，归纳整理出多种数据，进而评价某种药物或治疗措施对于病人真实疗效的方法学研究，同时也是一种对传统临床疗效评价模式的新证据研究方法［2］。马融等［3］选用随机、双盲双模拟及阳性药物平行对照方法对疏清颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的效果进行研究，以中心分层的区组随机模式，依托1家临床负责单位，与全国其他11所医疗机构共同协作的方式，减少了在病人纳入过程中区域性偏倚问题，研究得出在疾病痊愈率、退热率方面疗效优于对照组（双黄连颗粒）。同样李洪皎等［4］采用RCT研究观察抗病毒口服液治疗成人感冒临床疗效，但区别于以往的RCT研究，该试验是以病人为核心，采用阶递进的方式设置中医临床疗效的“证据链”，即首先对所需评价的药物中所包含的研究背景及研究基础进行综合分析，如抗病毒口服液，在访谈中获知临床医生常习惯增加药物使用剂量，且未见不良反应报道，本研究在对药物安全性及有效性进行上市后再评价的基础上，同时进行了药物最佳剂量探索。于明薇等［5］对于紫龙金片辅助治疗肺癌病人中采用RWS评价方法，较既往收集常规诊疗数据（院内电子病历）及以研究目的为主、病人主动提供所收集的数据（院外诊疗信息、生活质量等）不同的是，本研究仅提取了医院管理信息系统（hospital information system，HIS）信息，在一定程度上增强了研究过程中可变量信息的准确性，但该研究评价方法常需医患之间具有良好依从性［6-7］。此外，对于一些含有毒性成分或配伍禁忌的中成药，除常规收集诊疗数据外，可借助于病人登记数据的观察性研究（REGOS）平台着重进行安全性检测和评价［8］。值得一提的是，在单组队列研究中需对专药建立注册登记库（如双黄连注射剂）时，由于目前临床缺少对照性药物，可纳入治疗同类疾病措施的病人，且选择其对应药物，但目前此方法的可行性值得深入思考［9］。

1.2  巢式病例-对照研究（nested case-control study，NCCS）

病例-对照研究（case-control study，CCS）是一种以探索病因的流行病学研究方法为主的回顾性研究，是用于比较患病与未患病人群暴露于某类危险因素的百分比差异，同时分析统计危险因素是否与此病存在一定联系［10］。随着医学流行病学的不断发展，病例-对照研究也衍生出新型的研究方法，目前以NCCS最为突出，相比于传统研究方法，NCCS不将队列内所有的资料当作研究对象，在减少了研究成本的同时也降低了偏倚风险［11］。李敏等［12］采用NCCS研究设计和Logistic回归分析的统计方法，将性别相同、年龄相仿的病人按照1∶4进行匹配，对上市后丹参川芎嗪注射液引起过敏反应的相关因素进行了探索。此外，王安铸等［13］采用同样的研究设计方案，探索醒脑静注射液上市后过敏反应的影响因素，研究发现，在临床中使用药物时应着重注意病人的合并症、联合用药、住院天数及诊疗周期。张广辉等［14］采用NCCS与少数类样本合成过抽样技术（SMOTE）算法相结合的方式分析上市后注射用灯盏花素安全性，并在抽样后采用二元Logistic回归模型对数据进行分析得出，临床中对男性合并肾炎及糖尿病病人在联合用药中含有呋塞米时，应谨慎使用注射用灯盏花素，以免引起肾功能损伤。谭超等［15］采用处方序列分析与NCCS相结合的研究方式筛选出注射用血栓通疑似联合用药过敏反应，并对其危险因素进行了分析。

1.3  病症结合疗效评价方法

病症结合的临床疗效评价方法是目前能够充分证实中医经典名方中医案证据、临床特色经验的评价方法，同时也是西医诊治方式与中医辨证论治的结合，在现代研究临床疗效评价体系中，能推动建立合理、有效的临床证据报告及评价方法，对临床研究中的“证据链”进行整理归纳，有利于反映病人的疾病状态［16］。病症结合评价方式主要运用在对经典名方的研究体系中，其中基础文献考证是经典名方上市后进行评价的重要基础，对于持续研发该药品且对研发的安全性及有效性方面具有重大指导意义［17］。王新陆等［18］认为应“以证为载体”来链接经典名方上市后与临床疾病的关系，采用分层抽样技术，使用Z-score和自然对数转换模式，将统计数据转换成为符合统计分析及数据挖掘的形式，建立起以“病-证-症”相结合的数据库，在验证风险效能时，运用有、无监督学习2种预测算法，合理规划预警模型，确定疾病在发生时的高危因素和疾病加重因素。闫奎坡等［19］提出对中药复方进行上市后循证生物系统研究策略，应从中医经典古籍、系统评价、质量控制等多角度、多层级对中药复方进行深入研究。此外，在药物研发阶段，可转化医学视角去探索中药复方物质基础研究，并运用指纹图谱等技术和一测多评法合理调控质量，将代谢组学技术融入中药复方研发中，为上市后中药复方的质量把控提供有效支持［20-22］。

1.4  系统评价方法

系统评价方法是指针对临床中的具体问题，通过整理目前最全面的临床资料及研究进展文献，运用系统、综合的方法进行检索得出最佳结论，系统评价方法可以对临床药物上市后的临床有效性、安全性等进行系统评价，并且该方法能有效提供临床研究基线资料，对中成药临床定位研究中的方法及步骤提供导向作用［23-24］。章轶立等［25］对近年来仙灵骨葆胶囊上市后的安全性进行评价发现，该药物总体安全性直接证据等级较高，但目前研究中尚未对上市后安全性中的机制进行深入研究，且缺少前瞻性的临床观察性研究。郭恒昌等［26］系统评价了上市后复方丁香开胃贴治疗儿童功能性腹痛的有效性及安全性，发现复方丁香开胃贴在改善腹痛程度方面效果优于对照组（模拟贴），且未发现有临床症状及实验室指标的异常改变。Zhang等［27］系统评价了上市后注射用丹参多酚酸盐联合西医常规治疗的安全性，指出该类药物不良反应程度较低且耐受性较好，并且研究中发现在静脉注射时，滴速过快为导致不良反应产生的重要因素。

2  不良反应评价方法

2.1  临床监测法

临床监测法是指医疗机构对于上市后中成药在临床中的使用情况进行主动或被动监测，以获得第一手真实资料，从而分析出药物不良事件（adverse drug event，ADE）和药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）［28］。其中医院集中监测是目前最常用的检测方式，是指能在短期内快速对大量病例进行信息采集，对某类药物的ADR及使用情况的详细记录，可有效提升临床研究效率，属于安全性主动监测方法，是药品在上市后安全性再评价的重要方式，同时也是当前评估临床中成药安全性的常见方法之一［29］。王嘉麟等［30］对上市后乌灵胶囊采用多中心前瞻性、单臂医院集中监测，偶见ADR集中在消化系统，未见严重的ADE，其中乌灵胶囊ADE、ADR发生率分别为0.63%及0.50%，且尚未发现药物与ADR之间的相关影响因素。此外，崔鑫等［31］在医院集中检测模式基础上，采用注册登记式医院集中监测法对上市后舒筋健腰丸的不良反应进行评价，运用分层分析的方式分析出ADR的影响因素，并且以SOMTE抽样联合Logistic回归的方法分析出临床中哪类常用药物更可能导致ADR的产生。

2.2  临床试验

临床流行病学评价方法中常见的队列研究、CCS及RCT等方法均能评价上市后药物的不良反应。尽管RCT研究为当前临床疗效评价的金标准，但在药物安全性及不良反应评价中，因受制于研究实施难度及伦理学干扰，无法客观反映出上市后药品的真实ADE及ADR。秦祉祎等［32］以回顾性队列研究的临床评价方法分析在常规治疗基础上单用或联用活血化瘀类中药注射剂的治疗方案对冠心病疗效和安全性的影响，结果表明，单用活血化瘀类中药注射剂能更加有效降低ADR发生率。李艳［33］基于真实世界研究对四川省18所医疗机构进行丹红注射液安全性评价，结果表明该类药物中ADR报告数量在近年来呈递增趋势，其中对ADR影响较大的危险因素包括药物的输注速度、结缔组织病等。

2.3  因果关系判定法

因果关系判定法是运用在评价导致药品产生不良反应的可能性，为ADR研究报告中的重要组成部分。目前国内外领域中常见的ADR因果关系判定方法包括世界卫生组织乌普萨拉监测中心药品-事件因果关系评价方法（简称WHO-UMC评定法）、药品不良反应监测中心制定的判定准则（简称卫生部评定法）及诺氏（Naranjo′s）评估量表法等，目前我国对中成药上市后的因果关系判定常运用卫生部评定法，将ADE及ADR报告中的关联性采用6级评定法进行关联性分析［34］。廖小娟等［35］采用横断面调查方法，随机抽取湘雅医院和湖南省中医院使用中药注射剂病人，分析发现，以因果关系判定为“很可能有关”和“可能有关”中药注射剂ADR计算，中药注射剂所导致的ADR发生率仅为1.6%，超说明书使用和联合使用中药注射剂将会提升ADR的发生率，且与ADR的发生率成正比。

2.4  不良反应信号评价

ADR信号在整理既往所发生的ADR报告的基础上，探求可疑药品使用情况及可疑ADR发生的关系，是正确评估药品安全性及不良反应的重要措施。目前基于大数据下的信号挖掘算法主要分为比例失衡分析算法、Logistic回归建模算法、关联规则挖掘算法3类，此外聚类分析和决策树等算法也逐渐被运用到药品不良反应信号评价中［36］。崔盈盈等［37］整理血塞通注射液以往ADR数据报道，采用Clementine软件中的Apriori关联规则算法对临床数据进行挖掘，分析得出临床用药因素、病人自身体质差异及血塞通注射液共同作用下导致ADR发生。李志优等［38］采用决策树的信号挖掘算法，分析出艾迪注射液的ADR与药物剂量最为密切。李春晓等［39］提出通过将定量数据和定性资料进行整合的方式，同时借鉴混合方法研究，从而创建中成药上市后安全性综合评价方法。

3  中成药上市后的质量评价方法

3.1  指纹图谱法在中成药上市后的应用

基于目前中成药中的有效成分尚未完全被挖掘的情况，指纹图谱法能综合分析及评价中成药的整体质量，并且能从中成药“多成分”的角度创建出的一类质量把控方法［40］。张雪等［41］采用超高效液相色谱建立“基准样品”指纹图谱方法，对上市后小柴胡颗粒中含量的质控指标进行质量评价。赵芳等［42］建立基于核磁共振氢谱（proton nuclear magnetic resonance，1H-NMR）指纹图谱分区相似度质量测评法，分析出丹参注射液的1H-NMR光谱相似度评价方法能有效反映该药物批间不同类别成分的波动，为丹参注射液的质量把控提供了有效的评价方法。李正等［43］采用指纹图谱与网络药理学相结合的质量评价方式，通过对舒筋活血片中潜在质量标志物（Q-marker）进行预测分析，为提升该药的质量控制水平提供了科学参考。

3.2  一测多评法（quantitative analysis of multi-components by single marker，QAMS）在中成药上市后的作用

QAMS能通过测定中成药中某类具有代表性的成分（对照品易得），即借助相对校正因子可以推算出多种成分，可有效解决在质量分析时对照品短缺的困境［44］。刘晓霞等［45］基于高效液相色谱特征图谱和QAMS相结合的方式对淫羊藿配方颗粒质量进行评价，反映了该药的内在质量，为淫羊藿配方颗粒的质量把控提供了有效方法学支持；同时，郑正等［46］也采用相同的方式对血府逐瘀胶囊中成分的含量进行质量把控，能够科学且客观地对血府逐瘀胶囊的内在质量进行评价，且能节约对照品，提升研究中的检测速度，降低研究成本。

3.3  对照制剂在中成药上市后的应用。

对照制剂主要运用在中成药的质量把控方面，用于评价产品在投料时的真实性（原材料在投放时的准确性）和投料量的可靠性（原材料投料时精准用量）［47］。查祎凡等［48］引入对照制剂采用气相色谱法（gas chromatography，GS）对牛黄清胃丸中相关成分进行限量检查，为考察上市后牛黄清胃丸中冰片在药物生产中的转移率和存储中的损失率提供了客观的标尺。林敬开等［49］将对照制剂作为参照药物，并与多组分含量测定方法进行结合，为建立上市后复方丹参片质量评价提供新的借鉴和参考。

4  中成药上市后经济性评价方法

药物经济学评价是决定药物是否可以进行临床治疗推广的重要步骤，该评价方法包括成本效果分析研究法、成本效益分析研究法、成本效用分析研究法以及最小成本分析研究法4种［50］，目前国际医学领域中常用的评价方法是成本-效果分析（CEA），即以增量成本效用比（ICER）为衡量指标，分析比较试验组较对照组在多占有1个效用单位的情况下所额外花费的成本［51］。王晓梅等［52］在降脂通络软胶囊治疗原发性高脂血症的研究中采用CEA评价方法对ICER进行分析，采用将试验组（降脂通络软胶囊）价格和效果中关键变量上下调整10%的方式进行单因素及概率敏感性分析，结果发现，与同类产品对照组（蒲参胶囊）药物相比，两组相比的ICER为－1 345.43元，即试验组提升中医证候疗效/单位，则经济成本可节约1 345.43元，表明试验组经济性显著，可减轻病人经济负担。此外，张利丹等［53］对木丹颗粒治疗糖尿病周围神经病变同样运用CEA评价方法对药物进行经济学评价，并且采用决策树模型方式评价两种不同治疗方案在短期内治疗周期中的经济性，发现相较于常规西药，木丹颗粒＋西药治疗的方案更加具有经济性。

5  小结与展望

与西医学上市后临床再评价不同，中成药上市后再评价是以中医药理论为指导，强调个人及社会对药物的整体反应。中成药上市后再评价不仅要注重病人临床有效率、不良反应以及理化检查等客观指标，还应根据中成药药物特点，关注中医药整体观念对病人生存质量的提升。目前我国中成药上市后再评价医疗体系正在不断完善，但仍处于起步阶段，中成药上市后再评价方法中存在的问题：1）由于真实世界再评价研究中所收集的数据难免会存在混杂、残缺等问题，在整理信息时常会与首诊医师诊断不符，影响结果分析，因此应制定疾病信息收集标准和准则，建立“实施-推广-应用-检测-评价”等多维度机制的良性循环；2）若拟评价的中成药是院外处方或有罕见不良反应，通常在医院电子病历系统无法收集，则可考虑开展主动前瞻性收集整理此类数据；3）对于病症结合评价研究应对既往医疗数据中医证型的完整性进行评估，如需构建前瞻性病人注册登记平台，可选用国际疾病分类编码（ICD-11）进行中医病症相关信息的收集；4）中药注射剂的ADR报道比例在中成药ADR报道中占比较高，其成分的复杂性导致检测结果的可信度偏低，因此对检测方法的进一步改进应作为接下来不良反应评价的研究重点；5）由于中成药目前缺乏质量控制数据，进而出现上市后药物品种不一致，因此，可建立基于中成药主要药效物质、关键靶点的质量化学及生物评价，并可借助人工智能，从而建立与临床疗效相互关联的中成药质量评价方法学。

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（收稿日期：2023-03-07）

（本文编辑王丽）