射血分数中间值的心力衰竭研究进展

唐巧林，瞿惠燕，刘文锐，王田，杨涛，周华

摘要射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）为左室射血分数（LVEF）为40%～49%的心力衰竭，HFmrEF病人在射血分数降低的心力衰竭的治疗方案中同样获益。本研究结合当前HFmrEF人群的临床试验和机制研究结果，从流行病学、临床特征、病理生理机制、药物治疗、预后等方面进行综述。

关键词射血分数中间值的心力衰竭；临床特征；药物治疗；预后；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.014

射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）是指左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）为40%～49%，伴有症状或体征的慢性心力衰竭。HFmrEF病人通常被描述为介于射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的中间人群。事实上，HFmrEF究竟是一个独特的心力衰竭亚型还是介于HFrEF和HFpEF中间的过渡阶段，目前尚无定论。HFrEF病人传统上被排除在大型试验以外，因其涵盖人群的异质性、临床表型的多样性和病理生理机制的复杂性，使目前HFmrEF的规范有效管理仍存在一定的困难。本研究从HFmrEF的概述、流行病学及临床特征、药物治疗等方面的最新研究进展探讨其与HFrEF、HFpEF之间的关系，为HFmrEF病人的临床治疗提供思路。

1概述

2013年，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）心力衰竭管理指南正式将心力衰竭病人根据LVEF划分为HFrEF（LVEF≤40%）和HFpEF（LVEF≥50%），并将LVEF值为41%～49%的病人归为同一中间表型［1］。2014年首次提出将LVEF为40%～50%的心力衰竭病人定义为HFmrEF［2］。2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭管理指南提出将HFmrEF作为一个独立的心力衰竭表型［3］。2021年9月ESC心力衰竭管理指南提出将LVEF为41%～49%的“射血分数中间值的心力衰竭”更名为“射血分数轻度降低的心力衰竭”［4］。LVEF是评价心功能的常用参数，也是评价心力衰竭预后的重要预测指标。

2流行病学及临床特征

随着人口老龄化、动脉粥样硬化性心血管疾病人群增加和急性心血管疾病病人生存率提高，心力衰竭的患病率逐年升高，我国现有心血管疾病病人为3.3亿例，而其中慢性心力衰竭病人超过890万例［5］。近年来，我国经济快速发展，人民的生活水平提高，心力衰竭人群的危险因素也发生了变化，高血压、冠心病、心房颤动等所占比例逐年上升，瓣膜性心脏病所占比例较前下降［6］。

流行病学调查显示，HFmrEF在ESC心力衰竭登记处登记的心力衰竭事件中占24%，缺血性心脏病和特发性扩张性心肌病是HFmrEF和HFrEF的常见病因，在缺血性病因方面，HFmrEF与HFrEF更相似［7］。在瑞典心力衰竭登记处登记中，HFmrEF占心力衰竭事件的21%，HFmrEF在常见合并证（冠心病、瓣膜性心脏病、2型糖尿病）及他汀类、血小板抑制剂等药物使用方面与HFrEF相似［8］，2020年中国心力衰竭医疗质量控制报告显示，HFrEF、HFmrEF和HFpEF病人比例分别为40.2%、21.8%和38.0%［9］，因此，HFmrEF人群的心力衰竭长期管理在心力衰竭诊治工作中至关重要，可延缓心力衰竭病人的病情进展。

在老年性充血性心力衰竭病人强化与标准药物治疗试验中，与HFpEF相比，HFmrEF和HFrEF的冠状动脉疾病患病率较高，N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）指导治疗的获益相似［10］。在土耳其一项关于HFpEF与HFmrEF病人临床特征的观察性研究中，与HFpEF病人相比，HFmrEF病人NT-proBNP水平和心力衰竭的再住院率更高，应用β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、他汀类药物和袢利尿剂药物治疗的获益更大［11］。

3病理生理学

随着对HFmrEF病人病理生理特征认识的逐步深化，HFmrEF病人可能同时存在轻度收缩功能障碍和舒张功能障碍［6］。研究表明，HFmrEF生物学通路介于HFrEF和HFpEF之间，HFrEF与细胞增殖和代谢更相关，而HFpEF与炎症和细胞外基质重组更相关［12］。HFrEF、HFpEF的相关生物标志物特征分别为心脏牵张和炎症，而HFmrEF病人表现出介于两者中间的生物标志物特征［13］。HFpEF和HFmrEF病人的神经内分泌特征相似，除肾上腺素外，NT-proBNP、血浆肾素活性、醛固酮和去甲肾上腺素的循环水平类似［14］。HFmrEF病人在纤维化和炎症的心脏磁共振参数方面与HFrEF相似［15］。HFmrEF表现出HFrEF和HFpEF混合的病理生理特征，发病机制可能与神经内分泌系统激活、心肌纤维化、细胞损伤炎症及氧化应激等有关，HFmrEF的发生和发展可能与多种病理生理机制有关，发病机制尚待进一步研究。

4治疗

2021年ESC心力衰竭管理指南首次推荐HFmrEF病人的药物治疗方案，与其他类型的心力衰竭一样，应使用利尿剂控制充血，属于Ⅰ级推荐［4］。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitors，ARNI）、盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）、β受体阻滞剂属于Ⅱb级推荐。2022年AHA/ACC联合美国心力衰竭学会（HFSA）心力衰竭管理指南提出，对于HFmrEF病人，钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低心力衰竭住院及心血管死亡的风险，属于Ⅱa级推荐［16］。

4.1ACEI/ARB/ARNI

培哚普利可降低HFmrEF病人的可溶性E-选择素和内皮素-1水平，延缓内皮细胞的激活，减轻心肌细胞炎症反应［17］。坎地沙坦可显著降低HFmrEF病人心血管死亡或心力衰竭再住院率，坎地沙坦改善HFmrEF治疗结果的程度与HFrEF相似［18］。研究表明，无论是否合并冠心病，使用ACEI或ARB均能有效降低HFmrEF病人的病死率［8］。沙库巴曲缬沙坦可降低HFmrEF病人心力衰竭住院率，减少HFrEF和HFmrEF病人的主要终点事件，HFrEF和HFmrEF病人的心血管死亡率分别为3.7%和0.5%［19-20］。

4.2β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是一种负性肌力药物，可阻断β受体限制儿茶酚胺增加，抑制肾素释放，减慢心率，降低心肌耗氧需求，对心肌发挥抗心律失常和抗缺血作用［2］。研究表明，β受体阻滞剂可降低HFmrEF和HFrEF的死亡率，进一步改善HFmrEF病人的预后［21］。在HFmrEF病人使用β受体阻滞剂与结局的相关性研究中，使用β受体阻滞剂与降低全因死亡风险显著相关，对全因死亡有有利影响［22］。

4.3MRA

MRA能竞争性抑制醛固酮和肾脏远曲小管上的盐皮质受体结合，减轻水钠潴留，改善血管平滑肌张力，改善心室重塑［23］。回顾性队列研究分析结果显示，使用MRA可降低HFmrEF病人的死亡率［24］。HFmrEF和HFpEF病人均可以从螺内酯治疗中受益，螺内酯可减少心肌纤维化，降低心力衰竭住院率，改善心功能分级，提高生活质量［23］。

4.4SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的靶点包括抑制左室肥大、改善心肌重塑、改善能量代谢、利尿、增加血管顺应性、降低肾小球内压、促进尿钠排泄［25］。研究显示，恩格列净降低心力衰竭住院风险的效果在广泛射血分数范围（25%～65%）内相似［26］。在心力衰竭人群中使用SGLT2抑制剂可使心力衰竭住院率或心血管死亡率降低27%，SGLT2抑制剂对主要终点的影响与心力衰竭类型无关［27］。

4.5中医治疗

中医学在慢性心力衰竭的中医辨证论治方面研究颇深，留下了很多疗效显著的经方，至今仍有广泛应用，如真武汤、苓桂术甘汤、炙甘草汤、四逆汤、五苓散等，运用四诊合参、辨证论治的中医诊疗思维，在中医基础理论的指导下运用中药方剂、中成药或者中药注射液等对症支持治疗，在西医常规治疗的基础上进行太极拳或者八段锦等适量康复运动训练，改善HFmrEF病人的临床症状，提高病人生活质量［28］。

5预后

心力衰竭是各种心血管疾病终末期表现和最主要的死因，预后不良，早期诊断、疗效评估对于病人治疗方案的选择和改善预后至关重要。研究表明，HFrEF、HFmrEF、HFpEF病人的1年死亡率分别为8.8%、7.6%、6.3%，HFmrEF病人1年死亡率与HFpEF病人相当，优于HFrEF病人［7，21］。

6小结

就流行病学和临床特征而言，HFmrEF与HFrEF病人更相似，与HFrEF相比，HFmrEF病人的预后更好，HFrEF的药物管理治疗方案可使HFmrEF病人同样获益，尤其是在减少心力衰竭住院的结果方面，LVEF并不是一个静态参数，其在心力衰竭过程中是动态变化的，因此，仍需要进一步积极探索HFmrEF人群病理生理机制，改善HFmrEF病人的预后，为HFmrEF的诊治提供新思路。

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（收稿日期：2022-09-27）

（本文编辑邹丽）