苦参素通过JAK2/STAT3通路抑制心肌缺血再灌注大鼠炎症反应

苗卫光 杨丽 孙志涛 李伟伟 仝飞

摘要  目的：探讨苦参素对心肌缺血再灌注（MIR）大鼠炎症反应的影响，并以Janus激酶2（JAK2）/信号转导与转录激活子3（STAT3）通路为切入点探讨其可能的作用机制。方法：将144只大鼠按随机数字表法分为6组：假手术组、模型组、维拉帕米（6 mg/kg）组和苦参素低剂量（25 mg/kg）、中剂量（50 mg/kg）、高剂量（100 mg/kg）组，每组24只。造模前7 d开始每日1次腹腔注射给药。末次给药30 min后，通过阻断左冠状动脉前降支30 min构建MIR大鼠模型。再灌注24 h后，观察心电图ST段变化，通过生物机能系统测定左心室收缩压（LVSP）、左心室舒张末期压（LVEDP）、左心室内压最大升高速率（＋dp/dtmax）和最大下降速率（－dp/dtmax）；分光光度法检测血浆心肌酶［肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）］活性；通过2，3，5-氯化三苯基四氮唑（TTC）染色、苏木素-伊红（HE）染色观察心肌梗死率和心肌组织病变；酶联免疫吸附实验（ELISA）法检测心肌组织炎性因子［肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）］含量；蛋白质印迹法（Western Blot）检测JAK2/STAT3通路蛋白和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达。结果：苦参素预处理可明显降低MIR大鼠心电图ST段高度、LVEDP、心肌梗死率、血浆CK-MB、LDH活性、心肌组织TNF-α、IL-1β、IL-6含量及磷酸化JAK2（p-JAK2）/JAK2、磷酸化STAT3（p-STAT3）/STAT3表达比值和HMGB1相对表达量，可明显升高LVSP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax，差异均有统计学意义（P＜0.05）。苦参素上述作用具有一定的剂量依赖性，苦参素高剂量组作用最强。除＋dp/dtmax、－dp/dtmax外，苦参素高剂量组对其他指标的作用均优于维拉帕米组（P＜0.05）。结论：苦参素可能通过抑制JAK2/STAT3通路活化而减轻MIR大鼠炎症反应，对MIR大鼠心脏功能起保护作用。

关键词  心肌缺血再灌注；苦参素；Janus激酶2/信号转导与转录激活子3通路；炎症反应；心脏功能；实验研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.009

Effect of Oxymatrine on Inflammatory Response in Rats with Myocardial Ischemia-reperfusion

MIAO Weiguang， YANG Li， SUN Zhitao， LI Weiwei， TONG Fei

Handan Second Hospital， Handan 056001， Hebei， China， E-mail： fl08858@163.com

Abstract  Objective：To investigate the effect of Oxymatrine on the inflammatory response of myocardial ischemia-reperfusion（MIR） rats.Methods：According to the random number table method，144 rats were  divided into 6 groups：sham operation group，model group，verapamil（6 mg/kg） group，and Oxymatrine low-dose（25 mg/kg），medium-dose（50 mg/kg），high-dose（100 mg/kg） groups，with 24 rats in each group.The rats were administered by intraperitoneal injection once a day for 7 days before modeling.Thirty minutes after the last administration，the  rat  left anterior descending coronary artery was blocked for 30 minutes.After reperfusion twenty-four hours，the ST segment changes of the electrocardiogram were observed，the left ventricular systolic pressure（LVSP） and end-diastolic pressure（LVEDP），the maximum rise rate of left ventricular pressure（＋dp/dtmax） and the maximum drop rate of left ventricular pressure（－dp/dtmax） were detected by biological function system.The activity of myocardial enzymes［creatine kinase-MB（CK-MB） and lactate dehydrogenase（LDH）］ in plasma were detected by spectrophotometry.The myocardial infarction rate and myocardial tissue lesions were observed by 2，3，5-triphenyl tetrazolium chloride（TTC） staining and hematoxylin-eosin（HE） staining.The contents of inflammatory factors［tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin（IL）-1β，and IL-6］ in myocardial tissue were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA），and the expression of Janus kinase 2（JAK2）/signal transducer and activator of transcription 3（STAT3） pathway proteins and high mobility group box 1（HMGB1） were detected by Western Blot.Results：Oxymatrine pretreatment could significantly reduce ST segment height，LVEDP，myocardial infarction rate，CK-MB，and LDH activities in plasma，TNF-α，IL-1β，IL-6 contents in myocardial tissue，the expression ratio of p-JAK2/JAK2，p-STAT3/STAT3 and the relative expression of HMGB1，and it could significantly increase LVSP，＋dp/dtmax，－dp/dtmax，all of the difference was significant（P＜0.05）.Oxymatrine pretreatment could significantly improve myocardial tissue lesions.The above effects of Oxymatrine showed certain dose dependence，and the high-dose Oxymatrine group showed the strongest effect.Except for ＋dp/dtmax and －dp/dtmax，the effects of Oxymatrine high-dose on other indexes were better than those of the verapamil group（P＜0.05）. Conclusion：Oxymatrine may reduce the inflammatory response in MIR rats by inhibiting the activation of JAK2/STAT3 pathway，and plays protective role on cardiac function in MIR rats.

Keywords  myocardial ischemia-reperfusion; Oxymatrine; Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 pathway; inflammation response; cardiac function; exeperimental study

基金项目  河北省邯郸市科学技术研究与发展计划项目（No.1823208064ZC）

作者单位  邯郸市第二医院（河北邯郸 056001），E-mail：fl08858@163.com

引用信息  苗卫光，杨丽，孙志涛，等.苦参素通过JAK2/STAT3通路抑制心肌缺血再灌注大鼠炎症反应［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：254-260.

通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术或溶栓治

疗使血管再通是临床治疗冠状动脉狭窄或堵塞的首选方案，但血流恢复后往往出现心脏结构和功能损伤进一步加重的现象，即心肌缺血再灌注（myocardial ischemia-reperfusion，MIR）损伤，是引发恶性心律失常、急性心力衰竭、心源性猝死等不良事件的重要因素［1-3］。MIR损伤发生机制与钙超载、氧化应激、炎症反应、线粒体损伤、细胞自噬、凋亡等密切相关［4-6］，可作为MIR损伤防治研究的切入点。

苦参（Sophora flavescens Alt.）为豆科槐属草本植物，苦参以根入药，具有补气养阴、清热燥湿、杀虫止痒等功效，临床上常用于热痢便血、黄疸尿闭、湿疹湿疮等症的治疗。苦参素是苦参的主要有效成分之一，是由氧化苦参碱与少量氧化槐果碱组成的混合碱，具有调节钙稳态、抗氧化、抗炎、抗凋亡等药理学作用［7-9］。本课题组既往研究证实苦参素能够通过抑制氧化应激损伤、降低心肌细胞凋亡、保护线粒体对大鼠MIR损伤起到保护作用［10-11］，但苦参素能否通过抑制炎症反应减轻大鼠MIR损伤文献报道鲜见。Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导与转录激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是细胞炎症反应的重要信号通路，有文献报道苦参素能够通过JAK2/STAT3通路抑制炎症反应对自身免疫性脑脊髓炎小鼠起到保护作用［12-13］。本研究探讨苦参素对MIR大鼠炎症反应的影响，并以JAK2/STAT3通路为切入点探讨其可能的作用机制。

1  材料与方法

1.1  实验动物

144只无特定病原体（SPF）级雄性8周龄SD大鼠，购自河北伊维沃生物科技有限公司［SCXK（冀）2020-002］，体质量（240±20）g，在室温（23±1）℃、相对湿度（60±5）%、光暗各半的环境中分笼饲养，饮水进食自由。本实验通过邯郸市中心医院伦理委员会审核批准。

1.2  主要药物与试剂

注射用苦参素（每瓶0.2 g）购自辽宁诺维诺制药股份有限公司；注射用维拉帕米（每瓶10 mg）购自吉林津升制药有限公司；2，3，5-氯化三苯基四氮唑（TTC，纯度≥98%）、十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）凝胶制备试剂盒购自北京索莱宝生物科技有限公司；肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）检测试剂盒和苏木素-伊红（HE）染色试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司；JAK2、磷酸化JAK2（p-JAK2）、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）抗体购自美国Santa Cruz公司；β-actin抗体、增强型化学发光（ECL）试剂盒和二喹啉甲酸（BCA）法蛋白定量试剂盒购自北京博奥森生物技术有限公司。

1.3  主要仪器

动物呼吸机（DH -140型，上海软隆科技发展有限公司）；动物心电图机（DB-3型，上海光电医用仪器厂）；生物机能系统（BL-420F型，成都泰盟科技有限公司）；分光光度计（SMA4000型，北京科誉兴业科技发展有限公司）；多功能酶标仪（Multiskan型，美国Thermo公司）；石蜡切片机（型号RM2235，德国Leica公司）；组织匀浆机（S25型，德国IKA公司）；垂直电泳仪（10025025 Rev A型，美国Bio-Rad公司）；转膜仪（40D型，北京六一仪器有限公司）；光学显微镜（E400型，日本尼康公司）。

1.4  实验方法

1.4.1  动物分组、给药及造模

144只大鼠数字编码后按随机数字表法分为6组：假手术组、模型组、维拉帕米组和苦参素低、中、高剂量组，每组24只。各组分别于造模前7 d开始每日1次给药，维拉帕米组予维拉帕米6 mg/kg腹腔注射［大鼠给药剂量根据人临床剂量换算所得，换算公式：大鼠剂量（mg/kg）＝5.61×人临床剂量（mg）/体重（kg），人体重以60 kg计］，苦参素低、中、高剂量组分别予苦参素25、50、100 mg/kg腹腔注射（大鼠给药剂量根据人临床剂量换算所得，低、中、高剂量相当于人临床剂量的0.5、1.0、2.0倍），假手术组和模型组腹腔注射0.9%氯化钠溶液，注射量均为5 mL/kg。末次给药30 min后，模型组、维拉帕米组和苦参素低、中、高剂量组均参照胡珍等［14］报道的方法通过阻断左冠状动脉前降支30 min构建MIR大鼠模型，左心室前壁颜色变白、心电图ST段明显抬高说明缺血成功，松开动脉夹后左心室前壁颜色逐渐红润、心电图ST段回落说明再灌注成功；假手术组行手术通路但不结扎左冠状动脉前降支。

1.4.2  心电图观察及心功能指标检测

再灌注24 h后，各组随机取8只大鼠，腹腔注射浓度3%的戊巴比妥钠溶液（40 mg/kg）实施麻醉后，通过心电图机观察心电图ST段变化；通过生物机能系统检测左心室收缩压（LVSP）、左心室舒张末期压（LVEDP）、左心室内压最大升高速率（＋dp/dtmax）及最大下降速率（－dp/dtmax）。

1.4.3  血浆心肌酶活性检测

通过抗凝采血管经腹主动脉取血5 mL，4 ℃离心（3 500 r/min、离心半径8 cm）5 min取血浆，遵照相应试剂盒说明书检测血浆心肌酶CK-MB、LDH活性。

1.4.4  心肌梗死率检测

取血完成后取心脏，应用4 ℃预冷0.9%氯化钠溶液冲洗干净后，置于－20 ℃冰箱冷冻30 min，沿房室沟平行方向均匀切成5片，置于1% TTC染色液中37 ℃孵育15 min，然后4%多聚甲醛溶液固定12 h。红色为正常心肌组织，苍白色为梗死区，拍照后通过Image J图像分析软件计算心肌梗死率，心肌梗死率（%）＝（梗死面积/全面积）×100%。

1.4.5  心肌组织病变观察

再灌注24 h后，另随机取各组8只大鼠，腹腔注射浓度3%的戊巴比妥钠溶液（40 mg/kg）实施麻醉，取心脏，应用4 ℃预冷0.9%氯化钠溶液冲洗干净后，以4%多聚甲醛溶液固定3 d，经石蜡包埋、4 μm切片、二甲苯脱蜡、梯度乙醇脱水后，按照HE染色试剂盒说明进行染色处理，封片后在显微镜下观察心肌组织病变。

1.4.6  心肌组织炎性因子含量检测

再灌注24 h后，取各组剩余的8只大鼠，腹腔注射浓度3%的戊巴比妥钠溶液（40 mg/kg）实施麻醉，取心脏，应用4 ℃预冷0.9%氯化钠溶液冲洗干净后，在冰上研磨匀浆后，取部分匀浆液4 ℃离心（3 500 r/min、离心半径8 cm）10 min，取上清液，遵照相应试剂盒说明检测心肌组织炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量。

1.4.7  心肌组织蛋白表达检测

取部分心肌组织匀浆液，加入蛋白提取液后冰上静置30 min，4 ℃离心（12 000 r/min、离心半径8 cm）25 min，取上清液，通过BCA试剂盒行总蛋白定量和95 ℃水浴变性后，采用蛋白质印迹法（Western Blot）检测蛋白表达：10%SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白、转膜、5%蛋白封闭液室温封闭1 h后，4 ℃孵育JAK2抗体（1∶1 000）、p-JAK2抗体（1∶1 000）、STAT3抗体（1∶800）、p-STAT3抗体（1∶800）、HMGB1抗体（1∶1 000）、内参β-actin抗体（1∶2 000）过夜，洗膜后室温孵育二抗1.5 h，洗膜后ECL显色，通过凝胶成像分析仪拍照及Image J图像分析软件计算蛋白条带灰度值。

1.5  统计学处理

运用软件GraphPad Prism 8.0进行统计分析，定量资料符合正态分布以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  各组大鼠心电图ST段比较

与假手术组相比，模型组大鼠ST段明显升高（P＜0.05）；与模型组相比，维拉帕米组ST段明显降低，苦参素低、中、高剂量组ST段呈剂量依赖性降低（P＜0.05）；与维拉帕米组相比，苦参素高剂量组ST段明显降低（P＜0.05）。详见图1、表1。2.2  各组大鼠心功能指标比较

与假手术组相比，模型组大鼠LVEDP明显升高，LVSP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax明显降低（P＜0.05）；与模型组相比，维拉帕米组LVEDP明显降低，且LVSP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax明显升高，苦参素低、中、高剂量组LVEDP呈剂量依赖性降低，LVSP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax呈剂量依赖性升高（P＜0.05）；与维拉帕米组相比，苦参素高剂量组LVEDP明显降低，LVSP明显升高（P＜0.05）。详见表1。

2.3  各组大鼠血浆心肌酶活性比较

与假手术组相比，模型组大鼠血浆心肌酶CK-MB、LDH活性明显升高（P＜0.05）；与模型组相比，维拉帕米组CK-MB、LDH活性明显降低，苦参素低、中、高剂量组CK-MB、LDH活性呈剂量依赖性降低（P＜0.05）；与维拉帕米组相比，苦参素高剂量组CK-MB、LDH活性明显降低（P＜0.05）。详见表2。

2.4  各组大鼠心肌梗死率比较

与假手术组相比，模型组大鼠心肌梗死率明显升高（P＜0.05）；与模型组相比，维拉帕米组心肌梗死率明显降低，苦参素低、中、高剂量组心肌梗死率呈剂量依赖性降低（P＜0.05）；与维拉帕米组相比，苦参素高剂量组心肌梗死率明显降低（P＜0.05）。详见图2、表3。2.5  各组大鼠心肌组织病变比较

假手术组心肌纤维条理清晰，细胞结构正常；模型组可见心肌纤维断裂、稀疏紊乱，心肌细胞肿胀，部分胞浆固缩、深染，大量炎性细胞浸润；与模型组相比，维拉帕米组心肌组织病变状况明显改善，苦参素低、中、高剂量组心肌组织病变呈剂量依赖性改善；与维拉帕米组相比，苦参素高剂量组心肌组织病变明显改善。详见图3。

2.6  各组大鼠心肌组织炎性因子含量比较

与假手术组相比，模型组大鼠心肌组织炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量明显升高（P＜0.05）；与模型组相比，维拉帕米组TNF-α、IL-1β、IL-6含量明显降低，苦参素低、中、高剂量组TNF-α、IL-1β、IL-6含量呈剂量依赖性降低（P＜0.05）；与维拉帕米组相比，苦参素高剂量组TNF-α、IL-1β、IL-6含量明显降低（P＜0.05）。详见表4。

2.7  各组大鼠心肌组织JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、HMGB1蛋白表达比较

与假手术组相比，模型组大鼠心肌组织p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相对表达量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达比值明显升高（P＜0.05）；与模型组相比，维拉帕米组p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相对表达量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达比值明显降低，苦参素低、中、高剂量组p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相对表达量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达比值呈剂量依赖性降低（P＜0.05）；与维拉帕米组相比，苦参素高剂量组p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相对表达量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达比值降低（P＜0.05）。详见图4、表5。

3  讨  论

MIR损伤在中医学属于“胸痹”“心痛”等范畴，《素问·痹论篇》记载：“痹之为病，在于血凝而不流”“心痹者，脉不通，烦则心下鼓”。气滞血瘀、痰湿互结、痹阻心脉为其主要病机，宜采取滋阴益气、活血化瘀等方案治疗［15-16］。苦参为《中国药典》收录的中药品种，归心、肝、大肠经，具有补气养阴、清热燥湿等功效。苦参素是中药苦参的主要有效成分之一，具有良好的抗炎活性及其他药理学作用。本研究发现，25～100 mg/kg苦参素预处理能够明显降低MIR大鼠心电图ST段高度，改善心脏功能，降低血浆心肌酶CK-MB、LDH活性及心肌梗死率，抑制MIR大鼠心肌组织病变，并且苦参素上述作用具有剂量依赖性。维拉帕米是一种Ca2＋拮抗剂，能够抑制Ca2＋内流和过载对MIR大鼠心肌起到保护作用，常用作MIR相关研究的阳性对照药物［17-18］。本研究发现，100 mg/kg苦参素对心电图ST段、心脏功能、心肌梗死率、心肌组织病变的影响均明显优于维拉帕米。提示苦参素对MIR大鼠心肌组织和心脏功能具有剂量依赖性的保护作用。

MIR损伤机制较为复杂，其中炎症反应与其发生发展密切相关，Chen 等［19］研究证实预防炎症反应能够有效减轻MIR损伤。MIR过程将病理性刺激炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6过度表达与释放，诱发心肌组织炎症反应，并且TNF-α能够刺激粒细胞等进一步表达与释放促炎因子，IL-1β则能够诱导细胞间黏附分子上调表达，进而加重炎症反应和炎性浸润［20］。HMGB1是一种染色体结合蛋白，能够诱导TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子转录表达，Foglio 等［21-22］报道MIR损伤后心肌组织HMGB1明显高表达，并且与TNF-α、IL-6等炎性因子变化特点具有一致性。JAK2属于酪氨酸蛋白激酶，在MIR过程中部分细胞因子、白细胞介素等作用于跨膜受体而诱导p-JAK2活化［23］。p-JAK2则能够识别STAT3中SH2结构域并诱导其磷酸化

活化［24］。Pan等［25］报道p-STAT3核转位后可刺激HMGB1基因表达而加重炎症反应。本研究发现，25～100 mg/kg苦参素预处理能够明显降低MIR大鼠心肌组织炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量，下调p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相对表达量，并降低p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达比值，并且苦参素上述作用具有剂量依赖性，100 mg/kg苦参素对炎性因子含量、HMGB1相对表达量及p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达比值的影响均明显优于维拉帕米。提示苦参素对MIR大鼠炎症反应具有剂量依赖性的抑制作用，其机制可能与抑制JAK2/STAT3通路活化有关。

综上所述，苦参素可能通过抑制JAK2/STAT3通路活化而减轻MIR大鼠炎症反应，对MIR大鼠心功能起到保护作用。本研究结果为苦参素用于防治MIR大鼠心肌损伤、保护心功能提供了理论支持。

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（收稿日期：2022-07-27）

（本文编辑王丽）