肯尼迪病3例临床特征分析并文献复习

柏亚真， 张登科， 杜敢琴， 富奇志

肯尼迪病（Kennedy's disease，KD），又称脊髓延髓肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一种罕见的进行性神经退行性疾病，由X染色体上雄激素受体（androgen receptor，AR）基因的第一个外显子中CAG 重复序列的异常扩增引起［1］，发病率为1/40 000～1/100 000［2］。KD 的核心症状为肌无力，大多伴有雄激素不敏感表现。少数不典型病例可伴有自主神经功能障碍、认知功能障碍等症状［3］。肯尼迪病少见，且临床表现多样，需要与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、脊髓性肌营养不良症（spinal muscle atrophy，SMA）等多种疾病相鉴别，早期误诊率极高［2］。现报道3例就诊于河南科技大学第一附属医院神经内科的KD患者，并结合相关文献，进行临床特点分析，以提高对KD 的识别与诊断。

1 病例资料

例1，男，60岁。以“进行性四肢无力14年，加重2 月”为主诉入院。患者于14 年前开始出现右下肢无力，主要表现为间歇跛行，未在意，症状缓慢进展，并逐渐出现左下肢无力；5 年前开始出现上楼梯困难，行肌电图等相关检查（具体不详），未特殊诊治；2年前出现双上肢平举时震颤；1年前出现蹲下后起立困难，易跌倒；4月前出现双上肢沉重、乏力，握筷、洗头费力；近2 月来上述症状进行性加重明显，只能行走50 米；病程中无晨轻暮重、肢体麻木、明显肌肉萎缩及肥大、肌肉疼痛、“肉跳”。既往“冠心病”病史，无阳性家族史。体格检查：乳房女性化，阴茎短小；舌肌萎缩、束颤；四肢肌张力减低，双上肢肌力Ⅳ+级，双下肢肌力Ⅳ级，四肢腱反射消失，病理征（-）；双上肢平举时可见姿势性震颤；感觉（-）。辅助检查：肌酸激酶446 U/L ↑，促黄体生成素（LH）13.4 mIU/ml↑，风湿免疫相关、甲状腺功能、肝肾功能均正常。肌电图示神经源性损害；颈椎MR：颈椎退行性病变，C3/C4、C4/C5、C5/C6、C6/C7椎间盘轻度突出。腰椎MR：腰1/2、2/3、8/4、4/5、5/骶1 椎间盘膨出；基因检测：AR基因CAG重复次数为48次。

例2，男，70 岁。主因“面肌抽动、口角歪斜27年，四肢无力进行性加重7年”来诊。患者于27年前出现面部肌肉抽动，伴口角歪斜，未治疗；7年前出现双下肢无力，活动后易疲劳，后逐渐出现双上肢无力，伴四肢肌肉萎缩、言语不清，偶有饮水呛咳，双上肢夜间偶有麻木；2 年前出现下蹲后站立困难，爬楼梯困难；病程中无肌肉疼痛、痉挛及“肉跳”。既往“高血压、脑梗死”病史，无阳性家族史。体格检查：双侧乳房女性发育，构音障碍，左侧额纹较右侧变浅，左眼闭合无力，右侧鼻唇沟浅，双侧鼓腮差，左侧明显，伸舌居中，舌肌萎缩伴纤颤，四肢肌力Ⅳ级，四肢肌肉萎缩，四肢腱反射消失，双上肢腕关节以下及双下肢膝关节以下痛觉过敏；病理征（-）。辅助检查：肌酸激酶（CK） 517 U/L↑，促黄体生成素（LH）14.3 mIU/ml↑，风湿免疫相关、甲状腺功能、肝肾功能均正常。肌电图示广泛神经源性损害；颈椎、左大腿、左小腿MR：C4/C5、C5/C6、C6/C7 椎间盘稍向后膨出；左侧大腿、小腿平扫未见明显异常；基因检测：AR基因CAG重复次数为42次（见图1）。

图1 患者2的基因检测毛细血管电泳图

例3，男，57岁。主因“双下肢无力12年，双上肢无力5 年，加重1 周”来诊。患者于12 年前出现双下肢无力，表现为活动后无力，休息后可缓解，无晨轻暮重、双眼睑下垂等症状，未在意；5年前患者出现双上肢无力，活动后双上肢无法抬举，双手无法伸展，未治疗；1 周前自觉上述症状加重，上楼梯、洗头困难，休息后缓解不明显；病程中无四肢麻木、肌肉疼痛、痉挛及“肉跳”。既往“冠心病”病史，无阳性家族史。体格检查：双侧乳房女性发育；构音障碍，可见舌肌萎缩、纤颤及下颌震颤（见图2）。双手大、小鱼际肌萎缩，四肢肌张力正常，肌力Ⅳ级，四肢肌肉未见萎缩，腱反射正常，感觉及病理征（-）。辅助检查：肌酸激酶（CK） 498 U/L↑，促黄体生成素（LH）14.4 mIU/ml↑，风湿免疫相关、甲状腺功能、肾功能均正常，肝功轻度异常。肌电图示广泛神经源性损害（见图3）；左上臂、左大腿MR：左上臂平扫未见异常；双侧大腿软组织信号改变，考虑脂肪化可能；基因检测：AR基因CAG重复次数为44次。本研究病例的临床表现见表1，实验室检查见表2，辅助检查见表3。

表1 3例肯尼迪病患者的临床表现

表2 3例肯尼迪病患者的实验室检查

表3 3例肯尼迪病患者的辅助检查

图2 患者3的阳性体征

图3 患者3的神经传导速度曲线

2 讨 论

KD 是Kennedy 于1968 年在描述来自两个不同家族的11 例患者中首次提到，并注意到伴性隐性遗传模式［4］。1991年，La Spada等［1］确定此病由编码谷氨酰胺的雄激素受体（AR）基因中扩增的三核苷酸重复序列引起的。已经证实突变AR 蛋白的毒性是配体依赖性的，换句话说，肯尼迪病是一种雄激素依赖性疾病［5］。

肯尼迪病通常始于中年，范围为18～64 岁，慢性病程［6］。在本研究中，3例患者出现首次症状的年龄一致，约为45 岁左右，病程持续数十年，这与先前报道一致。除患者2 外，患者1 和患者3 首次就诊在症状出现数年后，且3 例患者首次就诊时间距离确诊KD 短则7 年，长则27 年。韩国2023 年最新发表的一项包含157 例KD 患者的横断面研究［7］表明，患者平均病程为（11.6±7.0）年，在症状出现后约5.8 年才进行首次医学评估，确诊KD 还需要0.8 年，与其他国家的研究结果基本一致，表明临床医师早期识别KD并不容易。先前有研究报道，诊断患有肌萎缩侧索硬化（ALS）的患者实际上有2%合并有KD［8］。初始症状较轻且疾病发展缓慢可能是患者未及时就诊的原因，而首诊往往未能确诊则可能由于KD临床表现异质性强，临床医师对疾病认识不足，从而造成漏诊误诊。

KD 的主要临床表现包括延髓和四肢肌肉无力、束颤、震颤、痉挛、感觉障碍、男性乳房发育以及性功能障碍，初始症状在不同国家研究中有所差别，但大多数国家研究表明下肢无力为最常见的初始症状［7，9-11］。本研究评估了3例患者的核心症状，患者1和3 均为下肢无力起病，而患者2 以面部肌肉抽动、口角歪斜起病，这在以往的报道中并不常见，早期极易被误诊为面神经炎或单纯的面肌痉挛。球部受累也是KD 的核心症状之一，3 例患者均存在构音障碍，且患者均有轻至中度的舌肌萎缩与束颤，患者2还存在饮水呛咳，这进一步体现了构音障碍或吞咽困难以及舌肌萎缩是KD 具有标志性意义的体征。此外，患者3 出现下颌的不自主抖动，又被称为“颤抖下巴”，可能由于口周肌束震颤引起。男性乳房发育为KD 最常见的非神经系统症状，Spereld 等［12］对34 例德国患者的研究中，最初表现为男性乳房发育症的患者占52%，肌肉无力仅占4%。本文中，3例患者均出现不同程度的乳房增大，目前认为是雄激素不敏感所致，大多数患者还会出现不孕、性功能障碍等表现，可作为临床诊断KD的一个重要线索。在疾病的后期，超过一半的患者可能出现远端肢体的感觉症状，如麻木和刺痛［13］。本文3例患者中只有患者2出现感觉症状，这可能与其长达27年的病程有关。

既往实验室检查显示，大多数患者的血清肌酸激酶（CK）水平升高［14］，一些患者还患有高脂血症、肝功能异常和葡萄糖耐量异常［15］。本文中3 例患者均有CK 升高，患者3 肝酶轻度升高，提示轻度肝功能异常；患者2 糖化血红蛋白稍高，患者1 出现甘油三酯异常，这提示KD 的代谢紊乱存在异质性，可能与多种因素有关。激素水平异常也是KD 常见的表现，如雌激素水平增高，睾酮水平异常。德国最近的一项研究调查［16］显示分别有22.5%和12.5%的KD患者出现黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）升高。该研究还发现20.3%的KD 患者的睾酮水平升高。Cho等［7］的研究显示了类似的结果，证实了在来自不同国家的KD的大量患者中观察到的这种激素特征。与既往报道一致，本文3 例患者均有LH 的升高，但FSH 及睾酮均未观察到类似结果，这可能与患者例数过少有关。

肌电图及电生理检查是诊断KD的重要手段，超过90%的KD 患者出现异常的神经传导。本报道中的3 例患者肌电图检查均提示神经源性损害，电生理提示运动和感觉神经均受累，表现为不同程度传导速度减慢、波幅降低或消失、潜伏期延长及F 波引出率下降，与国内外报道相符合［6，17］。据报道，一部分患者可拥有正常的运动神经传导，提示感觉神经受累较为明显是KD 的特征性表现［6］。值得关注的是，虽然3 例患者的神经电生理检查均有明显的感觉神经传导异常，但只有1 例出现肢体麻木症状。这种现象在先前研究中已被多次提及，且被认为可能与AR 基因在感觉神经轴索高表达有关［18］。同时，通过神经电生理检查可有效地与ALS 相鉴别，ALS 通常合并上运动神经元症状且不累及感觉神经［2］。

目前基因检测仍为KD诊断的金标准，正常受试者AR 基因外显子中的CAG 重复数约为13～30，但在KD患者中，外显子是其正常长度的2.3倍，欧盟神经科学最新（EFNS）指南以CAG 重复数≥35 为诊断依据［19］，但文献报道中通常认为CAG重复长度范围＞38是致病的。CAG重复次数与KD进展速度及血清CK水平无关，但与发病年龄呈负相关，即CAG 重复次数越高，发病年龄越早，这在多个国家的先前研究中已被报道［7，9，11］。本文报道病例中，3 例患者CAG 重复次数均＞38，未观察到与年龄明显的相关性，需要增加病例数进一步研究。先前有研究报告称，CAG重复次数越高，患者的运动神经症状越显著，重复次数低，则感觉神经症状显著［20］。Cho等［7］研究再次显示了类似的结果，表明CAG 重复长度与感觉神经异常有关。这些感觉主导电生理参数可作为鉴别KD与其他运动神经元病的替代标志物。

综上，本文报道了3 例KD 患者的临床特征及辅助检查等，并结合相关文献分析，为临床医师对该病的进一步认识提供参考。KD 的特征在于各种运动功能的缓慢进行性恶化，易被临床医师漏诊误诊，从而导致患者的生存质量下降且负担增加。临床医生应根据患者的临床表现和辅助检查作出鉴别诊断，早期诊断，并应尽快提供早期治疗。

伦理学声明：本研究方案经由河南科技大学第一附属医院伦理委员会审批（批号：2023-03-K0074），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：柏亚真负责撰写论文、绘制图表；张登科负责文献、数据收集；杜敢琴负责论文设计、修改；富奇志负责指导撰写论文并最后定稿。