老年人脑小血管病与轻度认知功能障碍的相关性

陆强彬， 柏燕燕， 朱祖福， 孔 玉， 张慧萍

痴呆（dementia）是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、工作能力、学习能力和社会既往能力明显减退的综合征，是全世界老年人残疾和依赖他人的主要原因之一，给社会和家庭带来了巨大负担。随着老龄化社会的来到，我国痴呆的发病率、患病率逐年提高，痴呆的防治形势也越来越严峻。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是正常衰老和痴呆之间的过渡阶段，已成为重要的研究热点。MCI 有向阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、血管性痴呆发展的趋势［1］。一项关于55岁及以上中国人群MCI患病率的荟萃分析［2］表明，根据所使用诊断标准的不同，MCI患病率估计值在14.8%～21.2%之间。

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是各种原因导致的大脑小动脉、小静脉和毛细血管病变的一组临床、影像及病理表现的综合征［3］，是认知障碍的常见原因［4］之一。CSVD 在磁共振成像上主要表现为无症状性腔隙性脑梗死（lacunar infarct，LI）、脑白质高信号（white matter hyperintensity， WMH）、脑微出血（cerebral microbleed，CMB）和血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，EPVS）。本研究探讨老年人CSVD 与MCI的相关性，以期为临床上该类患者的早期诊断和干预提供更多的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2022 年3 月—2023 年2 月间于南通大学附属江阴医院神经内科门诊或住院诊治的MCI 患者为研究对象，最终共纳入109 例。纳入标准：（1）年龄60～85 岁。（2）符合《2018 年中国痴呆与认知障碍诊治指南》［5］制定的MCI 诊断标准：①患者或知情者报告，或有经验的临床医师发现认知的损害；②蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表得分＜26（若教育水平＜12 年，则标准为＜25），或简易精神状态检查（Minimental State Examination，MMSE，MMSE）得分≥24；③日常生活水平未受影响；④未达到痴呆的诊断。（3）患者知情同意，并能配合完成本研究。排除标准：（1）既往有脑血管疾病、脑外伤、颅内肿瘤、颅内感染或癫痫等重要神经系统疾病病史；（2）精神类疾病病史；（3）伴有严重心脏、肺部、肝肾及血液系统疾病；（4）吸烟指数（每天吸烟支数×吸烟年数）＞100、酗酒或药物滥用史。

选取无认知障碍的同期健康体检者为对照组，要求年龄、性别与实验组相匹配，排除标准同实验组。最终纳入89例为对照组。

1.2 资料收集 采用本团队自行设计的问卷进行一般资料收集，包括年龄、性别、受教育年限、婚姻状况（有无配偶）、经济状况（良好、一般、较差）、社会活动参与度（高、中、低）、睡眠情况（良好、一般、较差）、糖尿病病史、高血压病史、饮酒、吸烟以及各项空腹实验室检查数据［包括糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等］。所有实验室检查数据均由医院检验中心完成。

1.3 量表评估

1.3.1 MoCA 量表 该量表包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8 个认知领域的11 个检查项目，用以评估受试者的整体认知功能。总分30 分，≥26 分正常（若教育水平＜12 年，则≥25分正常）。

1.3.2 MMSE 量表 该量表包括定向力、记忆力、计算力、语言能力和注意力5 个方面，用以评估受试者的认知功能。总分30 分，得分＜24 分表示存在认知功能障碍。

1.4 磁共振成像 采用Philips Achieva 3.0T磁共振仪，所有受试者在入组48 h 内完成头部MRI检查，成像序列包括：T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）和液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）。根据AHA/ASA 相关标准［6］（见表1），由放射专家对研究对象的影像学表现进行评判。再按照CSVD 总负荷评分对患者进行严重程度分级：轻度（0～1分），中度（2分），重度（3～4分）。

表1 CSVD评判标准及总负荷评分计算方法

1.5 统计学分析 应用SPSS 25.0 软件进行数据分析。计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。计量资料先行正态性检验，符合正态分布的数据以（xˉ±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。应用多因素Logistic 回归模型进行多变量分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料分析 实验组纳入109例MCI患者，男性62 例，女性47 例，年龄（72.12±11.30）岁。对照组纳入89例健康体检者，男性46例，女性43例，年龄（71.33±10.82）岁。组间比较显示：对照组受教育年限较长，经济状况较好，社会活动参与度较高，饮酒率较低，差异有统计学意义（P均＜0.05）（见表2）。

表2 实验组与对照组一般临床资料比较

2.2 CSVD 发生情况分析 实验组及对照组中，分别有90 例（82.57%）和62 例（69.66%）受试者出现不同CSVD 表型，实验组CSVD 检出率明显高于对照组（P＜0.05）。CSVD 不同表型检出率比较显示，实验组LI 及中重度WMH 的检出率均高于对照组（P均＜0.05），而中重度EPVS 及CMB 检出率间差异无统计学意义（P均＞0.05）。两组间CSVD 总负荷评分及CSVD总负荷程度差异均有统计学意义（P均＜0.05）（见表3、图1、图2）。

图1 两组CSVD总负荷评分分布

图2 两组CSVD总负荷程度分布

表3 实验组与对照组间CSVD表型及总体负担评分比较［n（%）］

2.3 老年人MCI影响因素的多变量分析 为排除混杂因素感染，将表2、表3中P＜0.10的变量纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示：受教育年限（OR=4.846，95%CI2.726～10.986，P=0.033）、社会活动参与度（OR=3.174，95%CI1.002～9.374，P=0.047）、CSVD检出率（OR=7.564，95%CI2.425～18.749，P=0.007）、中重度WMH（OR=5.687，95%CI2.328～15.436，P=0.016）、CSVD 总负荷评分（OR=5.756，95%CI2.599～12.748，P=0.002）、CSVD 总负荷程度（OR=4.010，95%CI1.372～12.357，P=0.002）是老年人MCI 发生的独立影响因素（P均＜0.05）（见表4）。

表4 影响老年人MCI的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

老年人认知能力下降的范围从随年龄增长可归类为正常认知能力下降，到主观认知障碍，再到轻度认知障碍（MCI），再到痴呆［9］。Ward 等［10］的荟萃分析发现：平均而言，32%的MCI 患者在5 年内发生AD，每年约有10%～20%的MCI 患者进展为AD。然而，通过干预和有效治疗，一些MCI患者可以维持认知功能稳定不持续恶化［11］，甚至约有24%的MCI 患者能够恢复正常认知［12］。因此，对MCI 进行早期人群水平筛查、干预和可能的治疗非常重要。

CSVD 主要影响大脑小动脉、微小动脉和小静脉，导致脑血流量改变［13］，是认知障碍的重要因素［14，15］，也是痴呆的主要原因之一。此外，CSVD 还经常是阿尔茨海默病的共发病变［16］。先前的研究证实［14］，生理性衰老及血管危险因素会导致脑小血管的多种病理变化，如内皮功能障碍、脑血流受损和血管搏动减少，这些机制之间的关系很复杂，尚未完全阐明。这些与年龄相关的脑小血管病变可能会导致脑实质损伤，包括脑白质改变、腔隙性梗死、脑微出血或血管周围间隙扩大。目前，这些CSVD 表型可通过这些常见的MRI标记物进行诊断。

CSVD 的患病率随着年龄的增长而增加。研究表明，55～65 岁的中国汉族人群中任何一种CSVD 表型的患病率为47.1%［17］。在校正了年龄、性别和血管危险因素后，CSVD 与50 岁以上的非痴呆非卒中社区人群的认知功能减退有关［18］。一项纳入了16 458 例研究对象的Meta 分析研究显示，除CMB 以外，所有CSVD 的特征表型均与全因痴呆事件显著相关，在所有纳入的研究中，80%的研究发现CSVD的特征表型与痴呆之间存在正相关［19］。国内学者Du 等［20］认为，CSVD 的认知障碍特征是执行功能和处理速度显著受损，而情节记忆相对保留。而Olivia等［4］的系统综述和荟萃分析则表明，CSVD 不仅如先前所认为的那样影响执行功能和处理速度，还几乎影响了认知能力的所有主要领域。Amin 等［21］研究了LI 和WMH 对痴呆的预测价值发现，不仅LI 和WMH 的存在或不存在可以预测痴呆，LI 的数量和WMH严重程度也具有额外的预测价值。

本研究纳入的109 例60 岁以上MCI 人群中，有82.57%的患者出现至少一种CSVD 表型，而对照组89 例受试者中，这一比例为69.66%。实验组CSVD的检出率明显高于对照组。进一步按不同表型发生率分析则显示，实验组LI 及中重度WMH 的检出率均明显高于对照组，而中重度EPVS 及CMB 的检出率在两组间无显著差异。多因素分析显示，CSVD检出率、中重度WMH是老年人MCI发生的独立影响因素。虽然单因素分析中，实验组LI 的检出率高于对照组，但多因素分析未发现LI 与MCI 的发生独立相关。

既往研究已证实了认知障碍与WMH 等影像标记物有关［3，21，22］，但有学者认为［23］，虽然在人群水平上，单一的CSVD 影像标记物可能与痴呆风险明显相关，但在个体患者中，这种关系是可变的，这会造成诊断难题。通过整合多种影像标记物计算的CSVD 总负担分数可能更好地代表CSVD 的严重程度，并更准确预测认知障碍［21，24］。Li 等［25］的研究显示，CSVD 总负荷是认知障碍的重要原因，也是MCI的一个独立危险因素。本研究结果则显示，实验组CSVD总负荷评分及总负荷程度均明显高于对照组，且两者都是老年人MCI的独立影响因素。本研究结果与Li等类似，但更为全面。

本研究证实了CSVD 总负荷评分及总负荷程度与MCI的相关性，但关于CSVD各特征表型与MCI的关系，结论与既往的研究有所差异。考虑原因有：（1）本研究纳入的研究对象为MCI患者，而既往研究多以痴呆患者为研究对象，两者认知功能障碍的严重程度不同；（2）本研究为单中心研究，样本的代表性和样本量不足，因此可能存在患者选择偏倚，对研究结果可能会产生一定的影响。

本研究还发现，对照组受教育年限较实验组显著延长，提示受教育程度越高的个体，发生MCI的可能性越低，与既往的研究结论一致［26］。此外，老年人MCI 的影响因素还包括社会活动参与度，提示老年人积极参加社会活动，多和他人交流，定期进行体育锻炼，可以防止或减缓认知能力的下降。

尽管CSVD 被认为是认知障碍的主要原因之一，但由于临床表现各异，CSVD 与病理性认知功能障碍之间的潜在发病机制尚不清楚。越来越多的证据表明，神经血管单元（neurovascular unit， NVU）功能改变与CSVD 诱发认知障碍的病理生理学演变之间存在着显著的联系［22］。这种功能改变发生在β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）和tau 蛋白脑积累之前［27］。NVU 由内皮细胞、壁细胞、胶质细胞和神经元组成，这些细胞精确调节脑血流量并维持血脑屏障稳定，以确保满足大脑的能量需求［27］。目前，慢性低灌注被认为是CSVD 发生的关键机制［14］，虽然病因尚不完全清楚，但慢性灌注不足可能是继发于脂肪透明变性和小动脉硬化症的小动脉管腔狭窄所致。在此基础之上，由慢性低灌注引起的缺血缺氧可诱导氧化应激通过一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）途径引起线粒体功能障碍、血管内皮细胞、神经胶质细胞和神经元细胞明显受损，并进一步导致神经血管解偶联［28，29］。这种神经血管的功能障碍可导致血脑屏障破坏、水肿和神经元损伤增加［30］。神经血管解偶联、脑血流量减少和失调以及血脑屏障的破坏，则被认为是痴呆病理生理级联中的早期事件［15，31，32］。

综上所述，本研究证实了中重度WMH、CSVD总负荷评分、CSVD总负荷程度均是老年人群MCI的独立影响因素。同时本研究还发现受教育年限延长及积极参与社会活动有助于减少MCI的发生。本研究结论为临床医师对老年人群MCI 筛查、早期干预和治疗提供了理论依据。此外，还对老年人群如何预防MCI发生具有一定的指导意义。

伦理学声明：本研究方案经南通大学附属江阴医院伦理委员会审核批准（批号：2020JY 伦审第116号），所有受试者均签署了知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陆强彬负责设计论文框架、撰写论文；柏燕燕负责研究过程的实施、数据收集、统计学分析；朱祖福负责拟定写作思路、指导撰写论文；孔玉负责审核、修改论文；张慧萍负责最后定稿。