NLRP3炎症小体在心力衰竭中的作用及相关治疗的研究进展

夏茂银 刘思泰 贾冬霞 李静 梁财 王国春

【摘要】心力衰竭是许多心血管疾病的终末阶段，由于人口老龄化、心力衰竭合并症和危险因素负担加重，患病率不断增加。几十年来虽然在其诊疗方面有了巨大的进展，但目前仍缺乏具体且有效的治疗方案。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体是一种蛋白质复合物，可参与心室重塑病理生理过程，进而影响心力衰竭的发生和进展。抑制NLRP3炎症小体激活是减少心力衰竭不良心室重塑和改善左心室功能的可行策略。现就NLRP3炎症小体的结构功能、激活途径、在心力衰竭中的作用及相关治疗进行综述。

【关键词】心力衰竭；心室重塑；核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体；炎症

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Advances In the Role of the NLRP3 Inflammasome

In Heart Failure And Related Therapy

XIA Maoyin1，LIU Sitai2，JIA Dongxia2，LI Jing1，LIANG Cai1，WANG Guochun1

（1.Department of Clinical Medicine，Sichuan North Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China;2.Sichuan Mianyang 404 Hospital，Mianyang 621000，Sichuan，China）

【Abstract】Heart failure is the end stage of many cardiovascular diseases and its prevalence is increasing due to the aging population and the increased burden of heart failure comorbidities and risk factors. Despite tremendous advances in its diagnosis and treatment over the decades，specific and effective therapeutic options are still lacking. NLRP3 inflammasome is a protein complex that can participate in the pathophysiological process of ventricular remodeling，which in turn affects the onset and progression of heart failure. Inhibition of NLRP3 inflammasome activation is a feasible strategy to reduce adverse ventricular remodeling and improve left ventricular function in heart failure. The structural functions，activation pathways，roles in heart failure，and related therapies of NLRP3 inflammasome are reviewed.

【Keywords】Heart failure;Ventricular remodeling;Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 inflammasome;Inflammation

心力衰竭（heart failure，HF）是一种复杂的临床综合征，以心脏结构或功能异常为特征，且以利尿钠肽水平升高或肺、全身充血的客觀证据证实[1]。HF是许多心血管疾病的终末阶段，引起HF病因主要有冠状动脉疾病、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、高血压、扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）、糖尿病等。HF患者再住院率高，生活质量差，经济负担重。因此寻求新的治疗方案，降低HF死亡率和再住院率，改善症状和预后，已成为现代医学研究的热点。炎症被认为是促进HF发生发展的重要因素之一，在心室重塑中起关键作用[2]。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体是研究较为透彻的炎症小体，已被证明与多种心血管疾病密切相关，本文主要对NLRP3炎症小体的结构功能、激活途径、在HF中的作用及相关治疗进行综述。

1  炎症与HF

炎症被定义为免疫系统对各种可能具有传染性或对组织有害的刺激所作出的反应[3]。炎症对HF的发病机制和进展起重要作用。机体在受到外源性或内源性的刺激时，一方面炎性细胞因子可激活基质降解程序，增加心脏成纤维细胞中基质金属蛋白酶的活性，并触发细胞外基质降解。另一方面，炎性细胞因子可激活细胞纤维化程序，活化的成纤维细胞扩增，细胞外间质蛋白在心脏间质中沉积。炎症介导的心肌细胞纤维化可使心肌细胞僵硬、凋亡，心脏收缩和舒张功能障碍，引起心室重塑，最终导致HF[4]。许多炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1和IL-6以及C反应蛋白都与HF相关[5]。

2  NLRP3炎症小体

炎症小体是一种蛋白质复合物，是先天性免疫系统的重要组成部分，以细胞内模式识别受体形式存在，大多数炎症小体由受体蛋白、衔接蛋白和效应蛋白组成。目前已确定了多种类型的炎症小体，其中NLRP3炎症小体研究的最多[6]。

2.1  NLRP3炎症小体结构和功能

NLRP3炎症小体复合物主要由受体蛋白NLRP3、含半胱氨酸的胱天蛋白酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1）和含有胱天蛋白酶募集域（caspase recruitment domain，CARD）的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）组成[7]。受体蛋白NLRP3包含三个结构域：中央核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）、C末端富含亮氨酸重复结构域（leucine-rich repeat domain，LRR）和N末端pyrin结构域（pyrin domain，PYD）。NOD负责介导核酸连接和蛋白质寡聚化，LRR可识别结合损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）或病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP），PYD负责向下游传递信号[8]。

2.2  NLRP3炎症小体的激活途径

激活NLRP3炎症小体主要涉及两个步骤。第一步，是上调各组分及下游因子的表达。在PAMP或DAMP刺激下，Toll样受体激活核因子κB在转录水平上使NLRP3和其他炎症小体成分的表达上调。第二步，是激活NLRP3促进多蛋白复合物的组装。受体蛋白通过LRR识别PAMP或DAMP，并通过PYD与ASC的PYD位点连接形成复合物。随后，ASC通过CARD募集前caspase-1激活效应蛋白，NLRP3组装并募集下游组分以形成炎症小体复合物[9]。效应蛋白被激活后，释放出活化的caspase-1，刺激IL-1β和IL-18的成熟和分泌，启动下游炎症反应[10]。此外，活化的caspase-1可裂解gasdermin D蛋白（gasdermin D，GSDMD），使其进入细胞膜的孔隙，诱导细胞破裂，引发细胞焦亡[11]。

目前NLRP3炎症小体的激活途径主要有以下三种：一是钾离子外排。过量的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）可激活嘌呤能2X7受体（purinergic 2X7 receptor，P2X7R），增加細胞中钾离子流出，使泛连接蛋白-1膜通道与P2X7R结合，释放出刺激因子并激活NLRP3炎症小体[12]。二是溶酶体损伤。一些微生物毒素如尿酸、胆固醇结晶被巨噬细胞吞噬后，不能被活性溶酶体酶分解，导致溶酶体酸化、肿胀，溶酶体内容物渗漏到细胞质中，释放出组织蛋白酶B等内容物，从而激活NLRP3炎症小体[13]。三是活性氧（reactive oxygen species，ROS）介导的氧化应激。硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）在ROS积累时被激活，游离TXNIP与NLRP3蛋白结合诱导NLRP3炎症小体活化[14]。此外，内质网应激、钙离子动员等一些代谢变化也可激活NLRP3炎症小体，这些途径是相互关联的。

3  NLRP3炎症小体在HF中的作用

NLRP3炎症小体的激活可使caspase-1活化，刺激IL-1β和IL-18的表达和分泌，导致心肌细胞发生肥大、纤维化，引起心室重塑，从而加重HF的发生和发展。活化的caspase-1还可裂解GSDMD引发细胞焦亡，细胞焦亡已被证明在心室重塑的慢性过程中起重要作用[15]。

3.1  NLRP3炎症小体与心肌肥厚

心肌肥厚是心脏对各种生理或病理超负荷作出反应的重要代偿机制，有助于维持心脏正常生理功能。HF通常在疾病发展的早期阶段涉及心脏肥大，因此干预NLRP3炎症小体及其通路可能成为治疗HF的潜在治疗手段。Tang等[16]的研究揭示了肌肉LIM蛋白的S-亚硝基化在心肌肥厚中的关键作用，并证明了Toll样受体3介导的受体相互作用蛋白激酶3和NLRP3炎症小体激活作为下游信号通路，可能是心肌肥厚和HF的治疗靶点。S-亚硝基化是一种以氧化还原为基础的翻译后修饰，参与心血管疾病的发病过程。肌肉LIM蛋白的S-亚硝基化促进了由Toll样受体3和受体相互作用蛋白激酶3组成的复合物的形成，诱导NLRP3炎症小体的激活，促进心肌肥厚的进展[16]。有研究发现，细胞外ATP的药理学耗竭或P2X7R的遗传破坏可抑制压力超负荷期间心肌NLRP3炎症小体的活性，表明ATP/P2X7轴在心脏炎症和肥大中有重要作用。交感传出神经是细胞外ATP的主要来源，减少ATP可抑制NLRP3炎症小体的激活，使IL-1β水平降低，抑制压力超负荷期间心脏的适应性肥大[17]。糖尿病心肌病指糖尿病患者在无其他心脏危险因素下，发生心脏结构或功能的改变，主要表现为心肌肥厚、纤维化、心室重塑，最终发展为HF。炎症是糖尿病心肌病的诱因，高脂血症、高血糖、胰岛素抵抗诱导ROS产生，使活化B细胞的核因子κB和TXNIP的激活，导致NLRP3炎症小体的活化[18]。

3.2  NLRP3炎症小体与心肌纤维化

心脏反复缺血缺氧，使成纤维细胞过度增殖，胶原蛋白大量沉积，进而导致心肌纤维化。心肌纤维化是影响HF进展的重要因素，许多研究已证明NLRP3炎症小体在心肌纤维化中扮演重要角色。NLRP3炎症小体最初试图促进肌成纤维细胞诱导心肌损伤修复，但其慢性激活通过持续产生IL-1β和IL-18，最终导致心室重塑和纤维化[19]。说明在心肌损伤的愈合反应中，NLRP3炎症小体已成为一个关键的炎症复合物。心肌细胞Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱδ（CaMKⅡδ）在HF中的心室重塑和失代偿中起重要作用。有研究发现在主动脉弓缩窄（transverse aortic constriction ，TAC）的小鼠模型中，心脏中NLRP3炎症小体表达增加，心肌细胞特异性CaMKⅡδ缺失降低NLRP3炎症小体水平，抑制心室舒张和收缩功能障碍，并减少心肌纤维化和心室重塑。这表明CaMKⅡδ在心肌细胞中响应压力超负荷而激活NLRP3炎症小体引起炎症反应，导致心脏重塑并引起HF发生[20]。有研究[21]表明，去甲肾上腺素能受体可通过增加ROS和成纤维细胞胞质钙的产生，激活NLRP3炎症小体，从而促进心肌纤维化。另有研究发现，小鼠巨细胞病毒感染降低了miR-1929-3p的表达，增加了其靶基因内皮素A型受体在小鼠心脏成纤维细胞中mRNA和蛋白的表达。并且内皮素A型受体过表达腺病毒的转染在心脏成纤维细胞中表现出强烈的炎症反应，使NLRP3炎症小体的表达增加，IL-18的分泌增加，进而促进心肌纤维化[22]。高血压心脏病会促进心肌肥厚和纤维化，导致心室重塑和HF。Gan等[23]开发出一种高选择性的血清糖皮质激素调节激酶1抑制剂EMD638683，研究中使用小鼠血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导形成的高血压模型，结果发现EMD638683可通过阻断NLRP3炎症小体活化，使IL-1β产生减少，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，减少炎症和纤维化。因此，EMD638683可能是治疗高血压心脏病的新策略。MI在急性期极为致命，后期可逐渐发展为HF。研究发现，MI后小鼠心肌成纤维细胞中NLRP3炎症小体显著增加，NLRP3炎症小体缺乏小鼠在MI后存活率和梗死愈合得到改善，说明NLRP3炎症小体41缺乏会降低MI后HF的死亡率[24]，抑制MI区域的NLRP3，可能会改善心室重塑、延缓HF发展。

3.3  NLRP3炎症小体与心肌细胞焦亡

细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，通过快速破坏细胞膜和释放炎症介质发挥促炎作用，可由NLRP3炎症小体介导，在心室重塑中起重要作用[25]。体内研究中发现，二氧化硅纳米颗粒（silica nanoparticles，SiNPs）诱导了超微结构改变和组织病理学损伤，使心脏组织中炎症因子IL-18和IL-1β水平升高。此外，SiNPs可提高细胞焦亡相关蛋白表达水平。体外研究中发现，SiNPs增加细胞内ROS的产生并激活心肌细胞中的NLRP3/caspase-1/GSDMD信号通路，从而导致心肌细胞焦亡[26]。研究表明，急性β肾上腺素能受体信号的激活可诱导NLRP3炎症小体活化和心肌细胞焦亡。膜纳米管充当细胞之间的“高速公路”，活化的NLRP3炎症小体通过膜纳米管传播至邻近的心脏成纤维细胞，以响应交感神经过度激活，从而加重心肌细胞焦亡和炎症损伤[27]。DCM是HF常见的病因之一，Zeng等[28]研究了NLRP3炎症小体在DCM中的作用机制。研究发现，活化的NLRP3炎症小体可触发心肌细胞焦亡，导致进行性心肌功能障碍，最终导致DCM和HF的发生。机制上，NADPH氧化酶1和NADPH氧化酶4促进动力相关蛋白1介导的线粒体裂变，使ROS积累以及NLRP3炎症小体活化，最终导致DCM中的心肌细胞焦亡[28]。糖尿病心肌病也与细胞焦亡有关。环状RNA是各种疾病的关键调节因子，Yang等[29]研究发现hsa_circ_0076631（CACR）可海绵化结合miR-214-3并抑制其表达，而敲低CACR可通过miR-214-3p抑制caspase-1及NLRP3炎症小体激活，CACR通过miR-214-3p/caspase-1途径调控DCM细胞焦亡。

NLRP3炎症小体可通过参与心肌肥厚、纤维化、细胞焦亡等病理生理过程，参与心室重塑，导致心脏功能发生障碍。抑制NLRP3炎症小体的激活可能是HF的潜在治疗策略。

3.4  NLRP3炎症小体在HF中的临床研究进展

一项对7例接受2周IL-1受体拮抗剂注射的HF患者的研究[30]表明，治疗组耗氧量明显增加，二氧化碳潴留减少，运动耐量有效改善，血清中IL-1β水平下降了89%，IL-1β水平降低导致超敏C反应蛋白水平显著降低，IL-1受体阻断后可能改善心脏功能。一项涉及54例HF患者的前瞻性研究[31]显示，与对照组相比，运动组患者ASC甲基化水平升高，IL-1β和ASC mRNA基因表达水平下降，提示运动可通过对ASC的表观遗传调控来改善HF。Lim[32]研究表明，HF患者血清中IL-1β和IL-18水平升高，进一步研究发现，HF患者心功能分级越严重，血清中NLRP3水平越高。NLRP3水平与N末端脑钠肽前体水平呈正相关，与左室射血分数呈负相关。在缺血梗死、压力超负荷、蒽环类药物毒性、放射性损伤或脓毒性心肌病引起的HF临床前模型中，通过降低IL-18或IL-1活性，可形成有利的重塑模式和HF表型。在射血分数保留或降低的HF患者中，IL-1抑制劑在早期临床试验中被证明有效[33]。临床上有关NLRP3炎症小体在HF中的研究较少，大多停留在动物实验中，但HF的患者一般伴有多系统病变，要充分考虑年龄、性别、药物、HF并发症等影响因素，因此NLRP3炎症小体在HF患者中的确切作用机制有待深入研究。

4  NLRP3炎症小体抑制剂在HF中的应用

目前，NLRP3炎症小体已被认为是治疗多种炎症性疾病的潜在干预介质，随着其激活机制的进一步研究，开发作用于NLRP3或其信号通路的药物成为NLRP3炎症小体抑制剂的研究热点。

4.1  NLRP3抑制剂

MCC950是一种选择性NLRP3抑制剂。研究发现，MCC950治疗可增加TAC后的左室射血分数和左室短轴缩短率，降低左室舒张末期内径，改善心功能不全，也可减少TAC诱导的心脏肥大相关基因（包括心房钠尿肽、脑利尿钠肽和β-肌球蛋白重链）mRNA的表达水平。此外，MCC950治疗还可降低TAC后α-平滑肌肌动蛋白的表达，减轻心肌纤维化[34]。Jiang等[35]的研究也表明，MCC950可显著逆转HF诱导的左心室肥厚。Masson染色显示，MCC950处理后的心室纤维化面积减少。除此之外，MCC950治疗后明显提高了HF小鼠的离子通道蛋白（KV4.2、KChIP2和CaV1.2）的表达。因此得出，MCC950通过抑制NLRP3炎症小体的激活，改善心室肥厚和纤维化，逆转心脏结构重构和电重构，从而改善心功能。

OLT1177能特异性抑制NLRP3炎症小体，阻断ATP酶活性，同时降低IL-18和IL-1β的分泌。研究[36]发现，OLT1177在非再灌注前路MI小鼠中保留β肾上腺素能反应性，预防左心室收缩和舒张功能障碍，防止HF的发展。在一项1B期双盲试验[37]中，射血分数降低的HF患者在接受OLT1177治疗14 d后，患者左室射血分数和运动时间均有显著改善，在此期间患者的耐受性良好且安全。

秋水仙碱最初用于治疗地中海热，后来被美国食品药品监督管理局批准用于治疗急性痛风性关节炎。秋水仙碱通过两方面抑制NLRP3炎症小体的活性：一是，抑制P2X7R活化和通过干扰PYD之间的相互作用抑制ASC的聚合；二是，抑制线粒体转运和ASC与NLRP3的相互作用，最终抑制NLRP3炎症小体的活化[38]。有研究[39]表明，秋水仙碱可抑制NLRP3炎症小体和核因子κB的激活所引起的心功能障碍，改善心脏功能、活动耐量和心室重塑。一项涉及192例急性ST段抬高型MI患者的研究[40]显示，秋水仙碱组和安慰剂组患者在MI后3个月内梗死大小、心室重塑和左心室舒张末期容积并无显著差异。这与先前一项类似的研究[41]结果不同。两项研究结果差异可能与给药时间、剂量效应有关。此外，影响MI大小的其他因素，如总缺血时间、危险面积、溶栓或再灌注相关因素也可能干扰秋水仙素的作用。

作為降血糖药，恩格列净除了降低血糖外，还可通过依赖钙离子动员来抑制射血分数保留的HF中的NLRP3炎症小体活化，从而减轻心功能不全[42]。考虑到炎症小体在心肌纤维化中的作用，中草药雷公藤内酯和活性小分子吡非尼酮已被用于治疗纤维化，并被证明可抑制NLRP3炎症小体活性，减少巨噬细胞浸润和纤维化，并改善TAC诱导的心脏舒张和收缩功能障碍[43，44]。

4.2  caspase-1、IL-1β和IL-18抑制剂

抑制炎症小体信号通路的成分如caspase-1、IL-1β、IL-18也可阻断NLRP3炎症小体活化，从而影响HF病理生理过程。VX-765是一种高选择性caspase-1抑制剂，联合P2Y12受体拮抗剂用于缺血再灌注大鼠模型，可进一步缩小MI面积，改善心功能不全[45]。然而，VX-765对HF作用的确切机制尚未完全清楚，需进一步研究以确定其抑制潜力。在一项CANTOS试验的亚分析[46]中，IL-1β抑制剂canakinumab可减少HF住院人数和HF相关死亡风险。在另一项针对急性失代偿期收缩期HF住院患者的研究[47]中，在出院时服用anakinra，12周后观察到N末端脑钠肽前体表达降低，心肺功能和生活质量得到改善。研究[48]还发现anakinra可降低ST段抬高型MI患者死亡率、HF发生率及死亡率。另外，在循环死亡后捐献心脏的小鼠模型中，重组IL-18结合蛋白存在下离体复苏的心脏可改善心脏收缩力，减少心肌损伤标志物[49]。在大剂量注射异丙肾上腺素能诱导的β肾上腺素能受体过度刺激小鼠模型中，IL-18基因缺失或抗IL-18抗体可减少心脏损伤，改善心脏功能和重构[50]。然而caspase-1、IL-1β和IL-18并非NLRP3炎症小体所独有，它们也存在于其他炎症通路中，可能会受到其他因素的影响，因此caspase-1、IL-1β和IL-18抑制剂可能会影响机体正常生理功能，导致副作用的发生。此类药物在人体试验中的确切价值及如何减少药物副作用值得深入思考。

5  总结

本文综述了NLRP3炎症小体可通过参与HF病理生理机制来调控HF，为诊治HF提供了理论依据。随着炎症在HF发生和预后中的重要作用被发现，识别并有效干预炎症通路是延缓HF发展的重要手段之一。这一过程存在许多冗余和代偿反应，抗炎药可能导致机体防御功能受损或炎症加重。因此，针对特定的炎症通路，如NLRP3炎症小体，可精准治疗HF中的炎症，保护宿主防御屏障。此外，抑制NLRP3炎症小体治疗HF的新疗法可能是许多现有药物研究的新机制，在临床中具有很高的适用性，并可能拓宽HF的治疗领域。近年来，NLRP3炎症小体抑制剂被陆续开发出来，并在动物和细胞实验中得到证实，但在临床试验中的研究较少，未来需在更多的患者中证明其有效性和安全性，如何减少药物不良反应和提高药物特异性也是未来值得探究的问题。

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收稿日期：2023-07-13