肥厚型心肌病的药物治疗进展

普露桐 陈玉成

【摘要】肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌病，特点是左心室肥厚、心肌过度收缩及舒张功能障碍。HCM的治疗药物选择有限，包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂。这些药物不能阻止自然病程进展，也不能有效降低并发症的发生率。近年来，对HCM遗传基础和病理生理机制的了解不断加深，开发了靶向的、可能改善疾病的疗法。现结合最新研究进展，系统地阐述了该病的药物治疗。

【关键词】肥厚型心肌病；药物治疗；肌球蛋白抑制

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是由编码肌节蛋白或肌节蛋白相关基因变异引起最常见的遗传性心肌病，发病率为0.2%～0.5%[1-2]，疾病相关死亡率为每年0.5%[3]。其特点为左心室肥厚、过度收缩和心脏舒张功能受损。该病根据左心室流出道是否梗阻，分为梗阻性和非梗阻性。当左心室流出道压力阶差在静息时≥30 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 3 kPa）或运动负荷下≥50 mm Hg，被称为梗阻性肥厚型心肌（obstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM）。OHCM患者除胸痛、晕厥等症状外，常出现运动不耐受，心力衰竭、心律失常及心源性猝死等风险升高。

HCM患者的主要药物治疗方式是β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂。应用这些药物的主要目的是减缓心率，降低心脏收缩力，减轻收缩期左心室流出道梗阻，改善左心室舒张充盈，改善症状及患者生活质量。然而，它们并不是专门针对HCM病因及其病理生理机制的药物，不能阻止疾病自然进展，对降低心律失常及心源性猝死等的发生率方面并不有效。近年来分子靶向药物的出现、基因治疗研究的不断深入使HCM患者的治疗有了突破性进展，现就HCM的药物治疗进展进行综述。

1  传统药物治疗

β受体阻滞剂被认为是HCM患者的一线治疗方案，《2020年AHA/ACC肥厚型心肌病诊断及治疗指南》[4]推荐其用于有症状的梗阻性心肌病患者（I类）。然而部分临床证据表明β受体阻滞剂在一定的条件下可能对HCM患者产生不利影响。β受体阻滞剂不仅会降低静息心率，还会减弱心率对运动的反应，通常被称为变时性功能不全，可能会限制运动能力。此外，β受体阻滞剂使心脏舒张期延长的同时可能提高左心室充盈压，这是出现心力衰竭症状的主要原因之一。β受体阻滞剂上述的这些影响可能在HCM患者中更加明显[5]。非选择性β受体阻滞剂卡维地洛可能为HCM患者的药物治疗提供一个新的选择，特别是可能有益于非梗阻的患者其在体内抑制α1受体而不选择性阻断β受体作用，抑制心脏收缩，但不降低心率和心输出量，同时有助于降低HCM患者室性心律失常及心源性猝死的发生[6]。

既往指南[4，7]推荐β受体阻滞剂无效或不耐受的患者，使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米、地尔硫?）替代。对服用β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂，但仍有持续严重症状的患者，可考虑加用丙吡胺或行室间隔减容治疗。

2  血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的激活参与触发心肌肥厚纤维化，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可抑制TGF-β的激活。动物实验[8]表明，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可阻止亚临床HCM转基因小鼠心肌肥厚的进展，防止非心肌细胞增殖和纤维化的出现，而对已肥厚的心室无作用。VANISH试验是缬沙坦的Ⅱ期临床试验，该实验纳入携带致病基因、纽约心功能分级Ⅰ/Ⅱ级、左室射血分数保留的非梗阻性患者共有178例，受试者1：1随机分组接受缬沙坦或安慰剂治疗2年[9]。研究证实与安慰剂相比，使用缬沙坦的患者综合Z评分改善[评价指标包括：左心房体积、最大左心室壁厚、左心室质量、左心室舒张末期和收缩末期容积、组织多普勒舒张（E'）和收缩（S'）速度、肌钙蛋白T及尿钠素水平][9]。表明缬沙坦不仅可稳定疾病进展，还可能促进病情改善。而在VANISH试验[10]进一步的亚临床期探索队列中，纳入存在HCM早期临床表现，但左心室肥厚者未符合诊断标准的34例基因携带者，结果表明缬沙坦未能在减缓疾病进展中显示出益处。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂对治疗HCM患者，阻止其病理进展存在争议，使用仍需进一步的研究验证。

3  分子靶向药物

心肌的收缩和舒张由含有肌动蛋白的细肌丝和含有肌球蛋白的粗肌丝之间的分子交叉桥所驱动，肌球蛋白的构象决定其与肌动蛋白相互作用的位点数量。在人体心肌中含有MYH6基因编码的α-肌球蛋白和由MYH7基因编码的β-肌球蛋白，均通过相同的基本步骤将化学能转化为机械运动，即与腺苷三磷酸结合后水解释放能量使肌球蛋白头部重构以便与肌动蛋白相互作用。肌球蛋白头部以两种状态存在，一种为无序松弛的结构開放构型，可与肌动蛋白相互作用；另一种为封闭构型，具远离肌动蛋白作为储备状态。肌球蛋白在不同的构型间不断转换完成能量转化，实现心肌收缩与舒张。

绝大多数导致HCM的基因突变发生在编码人类β-肌球蛋白的MYH7或编码肌球蛋白结合蛋白C的MYBPC3基因中，这些肌球蛋白的相关突变导致肌动蛋白-肌球蛋白相互作用增加而使心肌过度收缩。心肌肌球蛋白抑制剂可减少肌球蛋白-肌动蛋白作用位点的数量，降低左心室的高动力状态，改善收缩期间造成的左心室流出道梗阻。目前两种肌球蛋白抑制剂，Mavacamten和Aficamten已进入临床评估。

Mavacamten是一种肌球蛋白的小分子变构抑制剂，可选择性地抑制心肌肌球蛋白腺苷三磷酸酶活性，并将肌球蛋白稳定为更紧凑的形式，处于不利于与肌动蛋白相互作用的状态中[11]。Mavacamten可纠正突变所带来的心肌过度收缩及舒张受损，对HCM具有巨大的治疗潜力。早期动物实验[12]表明，Mavacamten可抑制心肌肥厚、心肌细胞紊乱及纤维化的发展，并可减少杂合突变的小鼠中肥大及促纤维化基因的表达。

Mavacamten在OHCM患者中的进一步试验中已显示出临床益处。PIONEER-HCMⅡ期临床试验[13]共纳入21例症状性梗阻性患者，研究证实Mavacamten可减轻左心室流出道梗阻、缓解症状、改善患者运动能力。EXPLORER-HCM研究[14]为Ⅲ期临床试验，在13个国家68个临床心血管中心进行，共纳入251例纽约心功能分级Ⅱ/Ⅲ级的梗阻性患者，研究结果与PIONEER-HCMⅠ试验一致。Mavacamten治疗减轻了左心室流出道梗阻，改善了患者运动能力及心功能，且安全性和耐受性良好。而在美国进行另一项的VALOR-HCMⅢ期试验[15]中，112例症状严重的梗阻性患者接受治疗16周后，Mavacamten组仅有17.9%符合2011年ACCF/AHA指南[16]推荐的室间隔减容治疗标准，而安慰剂组推荐治疗比例为76.8%。后续两组患者均接受Mavacamten治疗至32周[17]及56周[18]，延期随访结果证明Mavacamten治疗可减少外科室间隔减容术需求。上述研究随访周期均较短，具有一定的局限性，MAVA-LTE研究[19]是正在进行的为期5年的EXPLORER-HCM延长研究，以评估Mavacamten的长期安全性及有效性。研究的中期分析结果显示，Mavacamten治疗84周左心室流出道压力阶差、N末端脑钠肽前体、纽约心功能分级持续改善，且未发现新的治疗相关不良反应。上述研究均为欧美人群多中心的临床试验，在亚洲人群中代表性不足。一项在中国12家医院进行的MavacamtenⅢ期临床试验[20]结果表明，接受Mavacamten治疗30周的患者负荷下左心室流出道压力平均阶差从基线时的106.8 mm Hg下降至48.9 mm Hg，患者临床症状、纽约心功能分级及心脏生物标志物等显著改善。此外，基于心脏核磁共振成像的左心室质量也显著降低，表明Mavacamten可能有利于心脏重构。

Mavacamten作为HCM患者治疗的新选择，结合患者既往药物治疗背景，研究证实无论是否使用β受体阻滞剂，Mavacamten均可改善患者的运动能力和症状，并Mavacamten的综合影响在未接受β受体阻滞剂的患者组更大[21]。然而Mavacamten的临床应用仍具有挑战性，它的半衰期较长，且主要通过CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9酶家族进行广泛的代谢，使用时避免使用强CYP2C19或CYP3A4抑制剂[22]。此外，上述临床研究多排除了严重心力衰竭症状患者，且随访周期较短、临床终点事件均为替代终点事件，临床疗效及安全性需进一步验证。

Aficamten是心肌肌球蛋白的另一類小分子抑制剂，作用机制与Mavacamten相似，可降低HCM患者的病理性高收缩，且半衰期较短，无显著的药物间相互作用。REDWOOD-HCM是在北美和欧洲30个心血管中心进行的AficamtenⅡ期临床试验[23]。在已完成研究的前两个队列中，与安慰剂相比，Aficamten有助于降低左心室流出道压力阶差，改善心力衰竭症状，且患者耐受良好，无治疗相关的严重不良事件[23]。第三个研究队列，REDWOOD-HCM纳入13例接受β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂联合丙吡胺治疗的梗阻性患者，结果表明11例（85%）患者症状有所改善，10例（77%）患者梗阻程度有所改善[24]。该研究证实标准治疗背景下Aficamten的有效性以及联合用药的安全性，表明对于顽固性患者Aficamten可能是一种全新的、安全有效的辅助治疗方法。SEQUOIA-HCM试验[25]是正在进行的Ⅲ期临床试验，以心肺运动试验评估的峰值摄氧量变化为主要终点，以患者症状、纽约心功能分级、左心室流出道压力阶差及是否符合指南推荐的室间隔减容治疗标准为次要终点，该试验正在进行。

近年来分子靶向药物的出现使HCM的治疗有了突破性进展。这些药物可通过干预疾病的病理生理过程，改善心肌高收缩性，改变疾病自然进程。《2023 ESC心肌病管理指南》[7]已推荐，当使用β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂行最佳药物治疗疗效不佳或不能耐受时，可考虑将用作二线治疗。然而，这些药物的临床研究仅在相对较小的队列中进行，随访时间较短，纳入人群多仅为梗阻性患者，缺乏对左心室重塑的评价，对长期疗效及并发症的影响尚不明确，临床应用仍需谨慎。未来研究应在更大的队列中进行，并延长随访评估时间，此外可考虑增加非梗阻患者的评估，以及对临床表型阴性的基因携带患者的预防疗效评估。

4  基因治疗

近年来对HCM遗传基础的了解不断增加，以基因型为指导的靶向治疗不断进展，为精准治疗提供了新见解。HCM涉及15种不同基因，超过1 500多种已知突变，然而70%的突变集中于MYH7及MYBPC3，而基因治疗也多锁定于二者。广义上讲，HCM基因治疗主要为3种途径：干扰缺陷蛋白质合成的基因沉默、纠正潜在遗传缺陷的基因组编辑以及替换突变基因以表达正常蛋白质的基因置换。

反义寡核苷酸介导的外显子跳跃是治疗遗传疾病的新技术，研究证实反义寡核苷酸介导的外显子跳跃在MYBPC3靶向敲除小鼠模型中可抑制异常信使核糖核酸的表达[26]。尽管治疗效果短暂，但提供了HCM基因治疗新的可能性。

基因组编辑可能有针对性地纠正基因突变。既往研究[27]通过规律成簇间隔短回文重复关联基因9在1例MYBPC3基因突变患者的生殖细胞中，激活特异性DNA修复反应，靶向准确地修复了突变。进一步的动物研究中证实，体内基因组编辑可预防HCM。一项研究[28]在小鼠模型中沉默致病基因后，用载体递送的基因组编辑器实现DNA修饰，纠正了心肌细胞≥70%的致病性变异，保持了小鼠持久、正常的心脏结构和功能；另一项在MYH7突变的小鼠模型中进行的研究[29]也证实，基于腺嘌呤碱基编辑器的基因组编辑可有效纠正MYH7致病性变异，阻止HCM表型的发生。

基因置換将有功能的基因整合到细胞基因组内，表达正常基因代谢产物，以代偿缺陷基因的功能。既往研究[30]在携带MYBPC3突变的异常心肌细胞中通过反式剪接和基因替换方式恢复部分基因表达水平，抑制了心肌肥厚的发生。

基因疗法，特别是基因编辑的潜在益处是巨大的，有望预防、治愈疾病。基因治疗新进展不仅为HCM的治疗提供了新的思路，也提高对疾病病理生理过程的认识。然而基因治疗仍面临挑战，治疗效率、安全性、经济性等问题有待未来进一步探索。

5  小结

目前，HCM以保守治疗为主，药物疗效不佳或不耐受者可通过外科手术或介入手术治疗。现有治疗手段较为成熟，但仍不能阻止疾病进展，彻底治愈疾病。分子靶向药物研究已表明其治疗可减轻患者症状、改善运动耐量、减少手术干预，然而远期疗效以及对长期生存率、并发症的影响仍不明确。随着基因工程技术的发展，HCM基因治疗的研究已得到了很大的进展，理论上可实现根本性治疗，而将研究成果转化为临床应用仍需更大的技术突破。

参 考 文 献

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收稿日期：2023-12-29