FGF21 在营养代谢中的作用

黎 婷

（芜湖职业技术学院，安徽 芜湖 241000）

FGF 家族包含23 个结构相似的蛋白质，并根据种系发生相似性分为7 个亚家族，在发育、器官发生、细胞生长、分化和新陈代谢等方面发挥多种作用。除FGF11 亚蛋白外，其它FGF 蛋白分别命名为胞内或核FGFs，作为自分泌、旁分泌或内分泌因子以及与成纤维生长因子酪氨酸激酶受体（fibroblast growth factor tyrosine kinase receptor，FGFR）的结合信号发挥作用，FGFRs 分为7 种亚型：1b、1c、2b、2c、3b、3c 和4，分别由4 种基因编码而成。

1 内分泌FGFs

FGFs 亚家族FGF19 是一种内分泌FGFs（endocrine FGFs，eFGFs），具有非典型结构，缺乏胞外肝素结合区域，与肝素结合的亲和力较低，因此FGF19 并不能保留于细胞外基质中，而是随体循环发挥作用。eFGFs 需要FGFR（FGFR1c、2c、3c 或4）与共受体形成的二聚体结合后才能激活其信号转导通路，共受体是klotho 蛋白（抗衰老蛋白），FGF23需要αklotho，FGF19 和21 需要β-klotho（KLB），FGFR-KLB 二聚体受体下游是胞内级联反应，包括FGFR 底物2α 的磷酸化和Ras-MAPKs 和PI3-Akt激酶的激活。eFGFs 在维持代谢平衡中发挥重要作用，FGF23 参与骨与肾、肠和甲状旁腺的内在联系，从而维持体内矿物质、VD3平衡及骨的健康，FGF21还可以通过调控葡萄糖和脂肪代谢参与维持体重和代谢平衡。

2 FGF21 与代谢平衡

FGF21 在脂肪和碳水化合物代谢中发挥有益作用，于2000 年被Nishimura 团队首次作为肥胖症和肥胖症相关代谢紊乱疾病的治疗靶点报道，之后FGF21 同型物或激活剂被报道可提高胰岛素敏感性、改善肝功能，可作为抗肥胖和抗糖尿病药物。FGF21 作为一种应激反应激素，FGF21 信号通路需要KLB 激活FGFRs，可增加组织或器官对FGF21的敏感性，主要由肝脏产生，骨骼肌、白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）、褐色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）、肠、心、肾和胰腺均可分泌；除了发挥内分泌FGF 功能，FGF21 还能以旁分泌和自分泌方式发挥作用，如WAT 分泌的FGF21 以自分泌方式激活过氧化物酶增生物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ），而肝、骨骼肌、心和BAT 分泌的FGF21 以内分泌、旁分泌和自分泌信号产生功效。

FGF21 在正常体内外环境下发挥的作用微小，但是在代谢、氧化、营养、激素或环境发生巨大改变时，其功效增强，是重建代谢平衡的关键因子。应激条件下FGF21 应答非常重要，如禁食、过饲、生酮饮食、高糖饮食、体育运动和部分代谢性应激，如肥胖症、2 型糖尿病或非酒精性脂肪肝等都会诱导FGF21 表达，激活其信号通路；部分病原条件，如肝损伤、病毒感染、化学药品损伤、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝癌，FGF21 血清水平显著提高；骨骼肌中FGF21 可被胰岛素、运动、线粒体肌病、线粒体脂肪氧化作用障碍、肌肉特隐形自噬缺陷等诱导表达，可作为血清生物标记用于临床诊断。总之，机体内营养性应激可激活FGF21，产生代谢应答，重建代谢平衡，我们不仅需要掌握代谢病理学中FGF21 的作用机制，更需清楚FGF21 作为靶点进行临床治疗的可能性。

3 禁食状态中的FGF21 信号

禁食状态激活多种代谢途径以维持血糖和能量平衡，禁食早期阶段，肝脏糖原分解是主要的葡萄糖来源，后期糖原消耗殆尽，肝脏糖异生和生酮作用成为主要的能源物质，WAT 经过脂肪分解为肝脏提供脂肪酸和甘油；期间多种激素调控代谢以适应禁食，如胰岛素、胰高血糖素、瘦素、儿茶酚胺类及肝源FGF21。多项研究显示小鼠在禁食12～24 h后，肝源FGF21 表达因生酮作用、糖异生、脂肪分解、脂肪酸氧化被激活，以适应禁食状态，而人禁食72 h 后肝源FGF21 表达才被激活，且血清水平变化很大。

禁食期间FGF21 的表达主要由PPARα 和CREB 蛋 白 H（CREB protein H，CREBH，由CREB3L3 编码）驱使，FGF21 启动子包含PPARα和CREBH 的过氧化物酶增殖子效应元件，表明FGF21 受到这两种转录因子的双重调控，且PPARα 和CREBH 的表达也在转录水平受到彼此调控，CREBH 还可以为PPARα 激活FGF21 启动子募集PGC1α 元件。研究表明，CREBH 激活FGF21表达机制可能与组蛋白H3 赖氨酸18 乙酰化促进CREBH 基因启动子募集肝细胞核因子4，从而促进CREBH 表达导致FGF21 表达。

FGF21 作为肝因子维持代谢平衡，包括对靶器官的直接作用及通过中枢神经系统的间接作用，但是其代谢作用机制复杂，目前尚未明了。WAT、BAT、心、骨骼肌和肝自身都是FGF21 的直接靶器官/组织，FGF21 诱导PPARγ 共活化蛋白-1α（PPARγ coactivator protein-1α，PGC1α）表达，从而调控葡萄糖异生作用基因及增加葡萄糖-6-磷酸酯酶、磷酸烯醇式丙酮酸激酶、肉碱软脂酰转移酶1α 和羟甲基戊二酰-CoA 合酶的表达。FGF21 还可以通过血脑屏障，脑中部分区域可检测到FGF21、FGFR 和KLB 的表达，FGF21 可能通过诱导下丘脑神经元发生ERK1/2 磷酸化发挥作用，从而刺激促肾上腺皮质释放素表达，最终激活下丘脑-脑垂体-肾上腺轴，从而启动cAMP 反应元件结合（cAMP response element-binding，CREB），增强BAT 中葡萄糖生成基因和交感神经活性。综上所述，FGF21 对维持代谢平衡以及特异性组织和营养调控中具有多种功效。

4 FGF21 与碳水化合物

饮食中碳水化合物的含量通过激活碳水化合物应答结合蛋白（carbohydrate-responsive binding protein，ChREBP）调整肝脏FGF21 的表达，影响血清中FGF21 水平，摄入低蛋白高碳水时，血清FGF21 水平达到最大值。

4.1 生酮饮食 小鼠饲喂生酮饮食时，FGF21 表达和血清水平显著提高，从而激活肝脏脂肪氧化、甘油三酯清除和生酮作用。与鼠类实验结果不同，肥胖症患者生酮饮食后，FGF21 血清水平并没有增加，反而在低热量摄取时血清水平降低，肥胖症儿童进行低碳水膳食时（50%碳水化合物）FGF21 血清水平也下降。而小鼠进行低碳水膳食由于FGF21 活性影响WAT 和BAT 表型，WAT 的重量和瘦素分泌减少，BAT 的重量和部分基因mRNA 表达减少，如FGF21、2 型碘化钾酰胺酸脱碘酶、G 蛋白偶联受体120；糖尿病小鼠进行低碳水膳食可增加FGF21 血清水平，从而改善葡萄糖和胰岛素耐受性，但极低碳水化合物膳食并不能改善胰岛素耐受性。而人进行低碳水膳食对肝脏和胰岛素耐受性的作用尚未可知，也不能改善非酒精性脂肪肝，长期生酮饮食反而造成2 型糖尿病患者脂质积累和肝脏脂肪变态，上述研究表明为减轻体重长期通过低碳水饮食是一种不健康的方式。

4.2 高碳水摄入 大鼠禁食24 h 后进行12 h 高碳水饲喂，机体通过增强肝和WAT 中脂肪生成、葡萄糖摄取、葡萄糖代谢，减少肝脂肪酸类摄取和脂肪酸氧化，进行代谢适应，导致肝FGF21 mRNA 表达和血清FGF21 水平增加。而人高碳水饮食导致FGF21 表达和血清水平显著增加，引起果糖负荷的急性反应，说明人可能通过葡萄糖代谢平衡解决营养过剩；而小鼠果糖负荷的急性反应并为可见，但BAT 中UCP1、FGFR1c 和KLB 的mRNA 表达水平增加，说明小鼠可能通过增加FGF21 敏感性和能量消耗解决营养过剩。由于碳水摄入导致的肝FGF21表达量增加，通过下丘脑负反馈调控室旁核抑制单糖的消耗，造成下丘脑信号抑制代谢中对糖类的的选择，证实FGF21 是糖类和蛋白质摄入行为的调控因子。

5 FGF21 与蛋白质摄入

饮食中氨基酸组成和特殊氨基酸水平对激活代谢反应具有决定性作用，氨基酸禁食法会引起一个名为氨基酸反应的信号转导级联反应，首先激活GCN2 激酶，使真核起始因子2α 磷酸化并失活，从而抑制转录激活因子4 以抵抗氨基酸限制。低蛋白摄入对代谢的影响包括增加食物摄入和能量消耗，并改变氨基酸、脂质和葡萄糖代谢。小鼠亮氨酸、半胱氨酸和天冬氨酸缺乏和低蛋白饮食均可诱导FGF21 表达，人蛋白质和特殊氨基酸缺乏均可增加FGF21 表达。FGF21 被认为是氨基酸或蛋白质摄入不足时代谢反应的关键调控因子，低蛋白摄入可能通过GCN2/ATF4 信号通路诱导FGF21 表达，而正常饲喂时但受热限制并不能诱导FGF21 表达，但机制尚未可知。

肝源FGF21 已被证实与低蛋白饮食导致的体重减轻和能量消耗增加有关，原因是抑制脂肪酸合成酶，引起肝内脂肪生成受限，且由于脂肪合成基因表达降低，脂肪降解基因表达增加，导致BAT 和WAT 中产热基因表达提高。在低蛋白饮食时，会增大碳水化合物的摄取导致热摄取增加，但是很难与高碳水饮食区分，FGF21 表达对营养缺乏很敏感，大鼠饲喂低蛋白高碳水饮食，检测其血清FGF21 水平达到最大值，同时肾周脂肪组织解剖联蛋白1、T-box 转录因子1 和PRDM16 表达量增加；但长期低蛋白饮食和短期低蛋白高碳水饮食结果相似，可提高FGF21 水平，引发生热程序，预防肥胖，但问题是第14 天对胰岛素敏感性消失，可能与FGF21 导致NUPR1 过度表达有关，产生了与肝有关的应激反应。

6 FGF21 与脂肪消耗

过度高热量食物的摄入和现代久坐的生活模式引发了肥胖流行以及一些病理状态，如2 型糖尿病、心肌代谢疾病、非酒精性脂肪肝和代谢综合征。小鼠饲喂玉米油高脂饲料和鱼类长链多不饱和n-3 FA 高脂饲料对比实验发现，前者FGF21 mRNA 水平比后者显著提高，而后者导致的代谢性疾病发病机制与FGF21 无关；而小鼠连续饲喂高脂饲料16周后，其FGF21 表达与饲喂低脂饲料的小鼠并无差异，但是二者子代新生小鼠FGF21 表达显示显著差异，可能与乳汁成分和高脂含量有关。人进食高脂饮食5d 后，血清FGF21 水平就会提高，脂肪酸通过激活PPARα 诱导肝内FGF21 的表达。另外丁酸作为HDAC3 抑制因子，α-硫辛酸通过CREBH 相关机制，均可诱导FGF21 表达。但是由于饮食中脂肪结构的多样性（饱和和不饱和长链脂肪酸、中链脂肪酸、短链脂肪酸、脂肪酸衍生物等），脂肪消耗对FGF21 表达和信号通路的作用机制非常复杂，仍待研究。

7 FGF21 与肥胖症：FGF21 的病损

摄入的过多热量超过脂肪组织的存储能力会引起低度炎症和胰岛素抗药性，加重代谢疾病的发病风险，如非酒精性脂肪肝炎、2 型糖尿病、心血管疾病和多种癌症。FGF21 作为一种抗肥胖激素，对调控代谢变化引起的生理反应是非常重要的，尤其是脂肪组织中FGF21 的活性与产热基因表达、氧耗量和产热呈正相关。多种肥胖症动物模型和肥胖人群血清FGF21 表达量显著提高，可能是机体抵抗过多能量摄入和甘油三酯积聚的自发反应，但是内源性FGF21 的调控效果极显著低于外源性药物，如FGF21 同型物、相关抗体或KLB 靶向肽类，均能促进体重减轻、改善葡萄糖耐受性和降低血清游离脂肪酸水平。目前有2 种机制解释FGF21 抗药性，一种机制是丝氨酸蛋白酶FAP 导致FGF21 的失活，FAP 通过降低总FGF21 中活化FGF21 的比例限制FGF21 的代谢作用，如2 型糖尿病血清FAP 水平显著高于非糖尿病患者，胰岛素抗药性导致了FGF2的失活；另一种机制是KLB 基因的单核苷酸多态性引起脂肪组织KLB 水平降低，从而导致FGF21 活性降低。以上两种机制都与活化FGF21 含量低有关，但是关于生理和病理对FGF21 的影响及其作用机制仍待研究。

8 结论

FGF21 信号通路除了发挥生理诱导作用，其在肥胖症、胰岛素抗药性和肝疾病等病理条件下的病损研究也有了一定的成果。FGF21 在人代谢中，尤其是非病理条件下的作用机制仍然需要更多的研究。目前小鼠和人在生理条件下诱导FGF21 表达，及其代谢作用的机制研究数据存在分歧。人遗传学研究显示，FGF21 基因在碳水化合物、蛋白质、脂肪摄入等不同情况下存在单核苷酸多态性，并增加KLB 基因在人体多种器官表达，如肝脏、脂肪组织、胸骨、骨髓和胰腺等。FGF21 最初被认为是2 型糖尿病患者肥胖症和胰岛素抗药性的治疗靶点，但是FGF21 同型物作为降糖药的治疗数据显示其并没有达到预期效果。最新研究显示FGF21 与饮食偏好、口味等有关，并且KLB 和FAP 可能是FGF21 活性的调控因子。今后，FGF21 用于肥胖症和一些代谢紊乱疾病的治疗靶点，需要进行更多关于FGF21与饮食偏好、食物摄入行为、KLB 和FAP 调控的相关机制研究。