生长激素联合宫腔用交联透明质酸钠凝胶用于宫腔粘连分离术后辅助治疗的临床疗效观察

舒丹，毛世华，吴燕，高雅

作者单位：重庆大学附属三峡医院妇科，重庆 万州404000

宫腔粘连（intrauterine adhesions，IUA）的发生原因系由诸多因素引起的子宫内膜缺损，进一步导致子宫内膜纤维化、肌壁间相互粘连。临床上主要表现为经量减少甚至闭经，从而引起继发性不孕、胎停等［1］。宫腔镜下的宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhe-sions，TCRA）是治疗IUA 的主要方法［2］。但部分宫腔粘连特别是中重度病人治疗效果不佳，术后复粘率较高［3-4］。目前IUA 术后的辅助治疗方法主要有两方面，一是物理屏障，阻绝宫腔壁黏附；二是药物促进子宫内膜修复。但单一方案效果一般均不佳，故现临床上多采用物理屏障加修复子宫内膜的联合方案。雌激素虽为公认的促进子宫内膜修复的药物，但其依赖于时间、用药途径和剂量，生长激素作为一种内分泌激素，研究显示其能增强内膜对雌激素的敏感性［5］。本研究针对中重度宫腔粘连术后，在常规口服雌激素基础上联合生长激素及宫腔用交联透明质酸钠凝胶，对于促进内膜修复、减少再粘连取得了比较好的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020 年7 月至2021 年12 月在重庆大学附属三峡医院妇科诊断为中重度宫腔粘连的病人60 例。采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组30 例，对照组年龄范围为25～36 岁，年龄 （29.73±3.00）岁。其中中度宫腔粘连15 例，重度宫腔粘连15例，闭经7例，经量减少23例；观察组年龄范围为23～39 岁，年龄（30.27±4.57）岁，中度宫腔粘连14例，重度宫腔粘连16例，闭经9例，经量减少21 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 ①术前宫腔镜检查按照美国生殖协会（AFS）宫腔粘连评分标准符合中重度宫腔粘连的诊断；②所有收集病人均在知情同意书上签字；③所有研究对象系首次接受宫腔粘连手术；④性激素各项检查正常；⑤均有生育需求。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2.2排除标准 ①合并其他宫腔疾病和子宫畸形；②合并其他不孕因素（如输卵管堵塞、排卵障碍、男性精液异常等）；③有严重生殖道感染者；④有严重心肝肾等脏器功能障碍者；⑤有生殖系统肿瘤（良性或恶性）者；⑥有精神病史者；⑦有凝血功能障碍者；⑧有其他宫腔镜手术禁忌证者。

1.3 方法两组病人均于术前排除妊娠，同时完善相关检查，于术前一晚阴道后穹窿放置米索前列醇0.4 mg。所有病人接受宫腔镜下宫腔粘连分离术，手术在静脉全麻下进行，膨宫介质为生理盐水，膨宫压力选择在80～100 mmHg，术中采用双极电针切开粘连带及瘢痕组织，注意保护周围残留的内膜组织。手术成功的标准是：宫腔形态基本恢复至正常状态，宫腔镜退至宫颈内口处时双侧输卵管开口可见。两组病人术后均向宫腔内注入 3 mL 宫腔用交联透明质酸钠凝胶（常州百瑞吉，批号20153641542，批次2006002），使其均匀充满宫腔。两组病人术后均预防性应用抗生素。同时术后第1天均开始口服戊酸雌二醇（补佳乐，拜耳医药，批号J20171038，注册证号H20160679，批次534A）2 mg，每天2次，连用21 d，服药的最后10 d 加用地屈孕酮片（Abbott Biologicals BV，批号H20170221，注册证号H20130110，批次362711）10 mg，每天2 次，连用3个周期。此外，观察组于术后第1 天在对照组的基础上开始皮下注射生长激素 （长春金赛药业，批号S20010032，批次2022070318）4 U，持续5 d。术后1个月及3 个月于月经净后3～7 d 来院复查宫腔镜。术后3 个月（月经周期第10～15 天）来院行阴道超声检查，了解两组病人子宫内膜的厚度、子宫动脉搏动指数（PI）、子宫动脉血流阻力指数（RI）。

1.4 观察指标

1.4.1术后宫腔再粘连情况 术后1个月、3个月行宫腔镜检查，了解宫腔再粘连情况。同样按照AFS评分标准，包括粘连范围、类型、月经情况来统计得分。其中，1～4 分为轻度，5～8 分为中度，9～12 分为重度。宫腔再粘连率=宫腔粘连例数/总例数×100%。

1.4.2子宫内膜修复情况 于术后3 个月（月经周期第10～15天）来院行阴道超声检查，对比观察两组病人子宫内膜的厚度、PI、RI。

1.4.3月经恢复情况 以病人术前的月经情况为基准。术后随访病人月经的情况，显效：月经基本恢复正常水平；有效：闭经者有月经来潮，但量较少，术前经量少者月经量增加，但未达正常水平；无效：月经与术前相比无明显改善甚至减少。月经改善率=（显效+有效）例数/总例数。

1.4.4妊娠情况 随访病人术后妊娠情况、有无不良妊娠结局以及首次妊娠时间（从手术之日算起1年内），并进行妊娠率的比较。

1.5 统计学方法采用 SPSS 23.0，对计量资料行正态性检验，均符合正态分布，以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料的两两比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后宫腔再粘连情况比较术后1 个月、3个月观察组再粘连率分别为10.00%、20.00%，对照组分别为33.34%、46.67%，两组再粘连率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 中重度宫腔粘连60例术后1个月、3个月宫腔再粘连情况比较/例

2.2 两组月经恢复情况比较观察组治疗有效率为93.33%，对照组治疗有效率为80.00%，两组比较，差异无统计学意义（χ2=1.30，P=0.255）。 见表2。

表2 中重度宫腔粘连60例月经恢复情况比较/例

2.3 两组子宫内膜修复情况比较术前及术后3个月，于月经周期第10～15天进行超声检查，以了解子宫内膜修复情况。两组术后子宫内膜厚度均较术前增加，与对照组相比，观察组增加更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组的RI、PI 值与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 中重度宫腔粘连60例子宫内膜修复情况比较/± s

表3 中重度宫腔粘连60例子宫内膜修复情况比较/± s

注：PI为子宫动脉搏动指数，RI为子宫动脉血流阻力指数。

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2.4 两组妊娠率比较在观察组首次妊娠时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组整个妊娠率（从手术之日算起1 年内）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。截至目前两组无流产、胎停等不良妊娠结局发生。见表4。

表4 中重度宫腔粘连60例首次妊娠时间及妊娠率比较

3 讨论

宫腔粘连是严重影响女性生育功能的宫腔疾病，临床上采用TCRA 对其进行手术治疗，但术后复发率较高，有文献认为是因宫腔壁受到创伤出现炎症反应，肌纤维母细胞分泌大量胶原纤维，最终再次形成粘连。有报道称重度IUA术后再次发生粘连的概率达 62.5%［6］，妊娠成功率仅为31.4%［7］，可见预后较差。 因此，如何预防IUA 术后再粘连是改善中重度 IUA 预后的关键和难点［8］。针对IUA 术后的辅助治疗，目前包括促进内膜修复、物理屏障、干细胞治疗等。因此针对宫腔粘连的治疗，TCRA 仅仅是第一步，后续的辅助治疗多靠物理屏障、修复子宫内膜来完成，三者缺一不可。而几种方案联合使用优于单一方案已得到临床公认，因此，本研究以中重度宫腔粘连病人为研究对象，旨在找到术后相对有效安全的物理屏障加修复子宫内膜的联合方案。

生长激素可以提高卵巢反应性，促进卵母细胞的发育和成熟，同时可通过与子宫内膜上的受体结合提高子宫内膜对雌激素的敏感性，改善妊娠结局［9］。目前有文献报道，生长激素在促进IUA 术后子宫内膜修复方面有积极作用，其机制主要在于降低子宫内膜组织中转化生长因子-β1（TGF-β1）高表达、降低如白细胞介素-6 等炎症细胞因子的表达水平，改善宫腔内环境。总之，生长激素能够提高子宫内膜容受性，促进子宫内膜的增殖［10］。在本研究中显示，生长激素组的确能够降低PI、RI 指数，改善子宫内膜血供，同时促进IUA术后子宫内膜增生，与对照组相比，差异有统计学意义，这与临床报道一致［11］。

在物理屏障方面，研究认为放置宫内节育器（IUD）隔离效果不理想，还可能导致过度的炎症反应而影响内膜的生长［12］。宫腔球囊长期放置可能引起宫腔感染，若球囊内注水量过多还可能压迫子宫内膜，影响内膜的血供及再生修复［13］，故本研究中未采用宫腔球囊及IUD。目前宫腔用交联透明质酸钠凝胶（宫安康）已逐渐应用在临床上，能明显减少术后再粘连的发生，在本研究中，两组术后均应用了宫安康，其有效率均达到了70%以上，与文献报道相符［14］。究其机制，主要是其可以减少炎性反应，生物学活性更强且黏稠度更高，能在宫腔内停留时间长达10～14 d，完美覆盖了术后7～10 d 的粘连形成期［15-16］，从而为子宫内膜修复药物发挥作用争取了时间。

目前文献已有不少关于透明质酸钠凝胶或生长激素作为宫腔粘连辅助治疗的报道， 但二者属于不同的辅助治疗途径，有部分学者认为，生长激素在减少IUA 术后再粘连方面，效果不显著［17］。也有文献报道，单用交联透明质酸钠凝胶可能不能有效地预防IUA术后再粘连、改善术后妊娠率［18］。因此，本研究试图将生长激素与交联透明质酸钠凝胶联合应用，也就是促内膜修复及物理屏障结合起来，观察对中重度宫腔粘连TCRA 术后子宫内膜的修复及预防再粘连的效果。结果发现，观察组在预防宫腔再粘连、增加术后子宫内膜厚度及改善子宫内膜血流上明显要好于对照组，本研究随访两组术后的妊娠情况，观察组的妊娠时间也要明显短于对照组，均差异有统计学意义，说明二者的联合应用能够互补，术后宫安康起到物理屏障作用，覆盖术后再粘连形成的关键时期，为促内膜修复争取时间。而在物理屏障基础上，生长激素能有效促进子宫内膜修复、改善内膜血供，最终能减少IUA 术后再粘连、缩短妊娠时间。而两组在总的妊娠率上差异不明显，同时两组的月经改善率也差异无统计学意义，究其原因可能与生长激素应用时间较短、随访时间也不够长以及样本量不大有关，有待后续进一步研究观察。

综上所述，中重度宫腔粘连术后复发率高，临床上尚无研究证明哪种方法疗效更好，国内外均认为综合的辅助治疗优于单一疗法。本研究发现，生长激素联合宫腔用交联透明质酸钠凝胶较以往的综合治疗，更有利于月经的恢复、增加子宫内膜厚度及降低再粘连率，且尚未发现不良反应及并发症。因此，我们认为，将宫腔用交联透明质酸钠凝胶和生长激素联合，是 TCRA 术后一种安全有效的治疗方法。但由于本研究样本量偏少，随访时间不长，故我们将后续增加样本量、继续随访观察病人的远期预后、并开展相应的机制研究。