党参及其有效成分的抗肿瘤作用研究进展*

赵小强，汪丽娜，索 强，陈 晖，谢永强，张浩波，赵 静

（甘肃中医药大学药学院，甘肃 兰州 730000）

党参首载于《本草从新》，为桔梗科植物党参Codonopsis pilosula(Franch.) Nannf.、素花党参Codonopsis pilosulaNannf.var.modesta（Nannf.）L.T.Shen或川党参Codonopsis tangshenOliv的干燥根[1]。本品味甘，性平，归脾、肺经，具有补脾益肺、养血生津的功效。现代药理学研究[2]表明，党参具有抗炎、抗应激、抗氧化、抗肿瘤、保肝等作用。恶性肿瘤，是一大类疾病的统称。共同特征是体内细胞丧失了正常调控，出现无节制的生长和异常分化，并发生局部组织浸润和远处移植。近年来，全球肿瘤患者持续增加，病死率逐年上升。根据预测，2070年所有癌症的发病率将比2020年增加一倍，癌症已成为当前威胁人类生命健康的最主要疾病之一[3]。目前，肿瘤主要的治疗方法有放疗、化疗、手术治疗3种，药物有顺铂、草酸铂、甲氨蝶呤等，但这些抗肿瘤药物均有不同程度的毒副作用。它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤人体内的正常细胞，有时会导致感染、出血、穿孔等并发症，对机体有一定的损伤[4]。中医药在延缓肿瘤发展过程、提高机体免疫力、延长患者寿命、提高化疗和放疗敏感性等方面具有重要作用，可有效减轻患者痛苦，提高其生活质量[5]。研究发现，党参对肝癌[6]、胃癌[7]、肺癌[8]等多种恶性肿瘤都具有一定的抑制作用。

中药化学成分复杂多样，多途径、多靶点是其发挥临床疗效的特点，其中能够表达药物临床疗效的化学成分总称为中药药效物质基础[9]。目前中药药效物质基础研究方法有体外提取[10]、成分敲出/敲入方法[11]、血清药物化学[12]、生物色谱法[13]、中药谱效关联方法[14]等，体外研究阶段是研究中药药效物质基础及作用机制的主要方法之一。研究[15-17]表明，党参中的党参多糖和党参总皂苷为党参发挥抗肿瘤作用的物质基础。本文将从抗肿瘤的作用机制方面进行综述，为党参的进一步研究和应用提供依据。

1 作用机制

1.1 抑制肿瘤细胞增殖 与正常细胞相比，癌细胞不受正常调控系统控制，细胞异常增殖是癌症的一个显著特征[18]，因而抑制肿瘤细胞增殖可作为肿瘤治疗的一种方式。张骏等[19]采用噻唑蓝（MTT）法检测板桥党参多糖对肝癌细胞HepG2细胞的细胞毒作用，并检测了板桥党参多糖对HepG2细胞的凋亡诱导作用。结果显示，板桥党参多糖可以抑制HepG2细胞的增殖并呈现浓度依赖性，24 h 抑制HepG2 细胞的IC50值为346.322 μg/mL，48 h IC50值为325.609 μg/mL。板桥党参多糖的浓度为400 μg/mL时，对细胞诱导的凋亡率达到最大。研究[20]显示，党参总多糖中分离得到的两种新党参多糖（CPS-3和CPS-4）分别对BGC-823人胃腺癌细胞及Bel-7402人肝癌细胞的增殖有抑制作用。当CPS-3 和CPS-4 的浓度达到10 μmol/mL时，两者对BGC-823人胃腺癌细胞和Bel-7402人肝癌细胞的抑制率分别为87.38%、81.13%，且两者都具有剂量依赖关系。综上，党参多糖对肝癌细胞、乳腺癌细胞等肿瘤细胞均有抑制增殖的作用，可作为抗肿瘤治疗的一个潜在药物进行更深入的研究。

1.2 促进肿瘤细胞凋亡 凋亡是一种高度组织化的生理机制，涉及受损或异常细胞的破坏，通常被称为程序性细胞死亡[21]。细胞收缩、细胞质空泡化、染色质凝聚以及细胞分解为凋亡小体等是凋亡的典型特征[22]。细胞凋亡的途径主要有线粒体途径和死亡受体途径[23]。肿瘤的发展不仅与癌细胞的增殖速率有关，还与细胞的死亡速率有关。肿瘤细胞凋亡的减少会造成细胞增殖与凋亡平衡的失调，加快肿瘤的发展，因此，促进肿瘤细胞凋亡可以抑制肿瘤生长。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartic protease，Caspase）在调控细胞凋亡方面起着重要作用，其中Caspase-8和Caspase-9分别是死亡受体途径和线粒体途径中的关键蛋白酶。体外研究[24]表明党参总皂苷（TSC）能有效抑制人肝癌SMMC-7721细胞增殖，促使细胞凋亡；TSC能增强细胞中Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的活性，上调p38MAPK、p53蛋白的表达，且这种作用与给药质量浓度成正相关。以上结果表明TSC可通过激活死亡受体途径和线粒体途径，促使SMMC-7721细胞凋亡，因此TSC有望成为治疗肝癌的候选药物。

在线粒体途径中，B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白在细胞凋亡中起着至关重要的作用，可调控细胞死亡，包括凋亡、坏死和自噬。促凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）和抗凋亡蛋白Bcl-2是Bcl-2家族蛋白中凋亡的关键调节因子[25-26]。研究[27]表明，由党参中提取的鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖和半乳糖醛酸组成的一种党参果胶多糖（CPP1b）和果胶多糖的硒化衍生物（sCPP1b），于体外作用于人肺癌A549细胞后，可以改变细胞形态，抑制细胞迁移，诱导细胞凋亡，阻断细胞周期。CPP1b和sCPP1b可通过上调Caspase-3和Bax蛋白的表达以及下调Bcl-2蛋白诱导A549细胞凋亡。综上，党参多糖和党参总皂苷可活化Caspase和调节Bcl-2/Bax表达，通过内源性或外源性途径促进肿瘤细胞凋亡。

1.3 抑制肿瘤细胞转移和侵袭 癌细胞转移是一个多步骤的过程，包括癌细胞局部浸润到邻近组织、癌细胞跨上皮迁移到血管内、外等过程[28]。肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因之一，受肿瘤细胞的内在改变以及肿瘤微环境的影响[29]。XIN T等[30]从党参中提取了一种由鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖和半乳糖醛酸组成的酸性多糖，并研究了其对肿瘤细胞生长、侵袭和迁移的影响。Transwell、伤口愈合以及细胞黏附试验表明，党参多糖不仅能在体外以浓度依赖的方式抑制创伤诱导和FCS诱导的人卵巢上皮癌HO-8910细胞的侵袭和迁移潜能，减弱HO-8910细胞上的CD44表达，还能抑制肿瘤细胞的增殖。胡建燃等[31]通过体外研究发现潞党参的多糖成分（LDP）能显著抑制宫颈癌细胞SiHa迁移运动能力，而且细胞黏附试验、铺展试验以及划痕试验表明，LDP能显著抑制SiHa细胞的增殖，减弱SiHa细胞的黏附能力，延缓其铺展过程。当LDP浓度为1 mg/mL时，其对SiHa细胞抑制率接为68.19%，其IC50值为0.68 mg/mL。以上结果显示LDP能够明显抑制人宫颈癌细胞SiHa的黏附和铺展，进而抑制其迁移运动能力。

1.4 干扰细胞周期 细胞周期（cell cycle）是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期与分裂期（M期）2个阶段。间期又分为三期，即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期）[32]。细胞周期是一个受严密调控的事件，细胞周期的异常与肿瘤的发展密切相关，故阻滞细胞周期、抑制增殖也是抗肿瘤的方法之一。BAI R B等[33]研究发现，党参中的两种水溶性多糖（CPP1a、CPP1c）可通过调节人肝癌HepG2细胞周期，使细胞周期阻滞在G2/M期，从而影响细胞形态，抑制迁移和诱导HepG2细胞凋亡。其机制为通过上调Bax/Bcl-2的比例，增加线粒体膜的通透性，促进细胞色素C的释放，并激活Caspase-3来诱导细胞凋亡。CPP1c比CPP1a具有更强的促凋亡作用，原因可能是CPP1c含有较高的糖醛酸含量。此外，党参内生菌胞外多糖（DSPS）作用于乳腺癌细胞BT549和MDA-MB-231后，可导致合成期（S期）细胞周期停滞。Transwell试验和免疫荧光染色显示，DSPS会显著抑制癌细胞的迁移，导致纺锤体定向和定位缺陷；5 mg/mL的DSPS处理可导致S期细胞增加、G2/M细胞减少，增加凋亡细胞的百分比，表明DSPS可以抑制DNA复制过程[34]。上述研究表明，党参多糖可以阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，从而发挥抗肿瘤的作用。

1.5 调节免疫 机体的免疫系统可通过多种途径消除肿瘤细胞或抑制其增长，巨噬细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞在人体内发挥着保护人体健康的重要作用[35]。尽管机体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。肿瘤细胞会在周边形成免疫抑制微环境等逃避免疫攻击[36]。因此激活免疫反应、促进细胞因子释放，进而增强机体免疫功能，对肿瘤抑制具有重要意义。XU C等[37]在党参中提取了一种党参多糖（CPPW1），并研究了CPPW1和其侧链（CPPW1B）在小鼠体内外抗肿瘤和调节免疫能力方面的差异。结果表明，剂量分别为50 mg/kg和100 mg/kg的CPPW1和CPPW1B均显示出优于对照组的抗肿瘤效果，且呈剂量依赖性。此外CPPW1还可刺激脾细胞增殖，增强巨噬细胞吞噬作用；在诱导小鼠腹腔巨噬细胞NO生成方面，CPPW1比CPPW1B更有效。研究[38]发现，一种党参粗多糖（CPCP）可以减少肿瘤组织中CD68+巨噬细胞的数量。CPCP纯化得到的党参多糖（dCPP）由甘露糖、阿拉伯糖、鼠李糖、木糖、半乳糖、葡萄糖组成，可以抑制白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）诱导的M2样肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages，TAMs）的增殖，促进M1样TAMs的增殖，增加IL-1 mRNA、IL-6 mRNA、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）mRNA和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）mRNA表达水平，促进M2样TAMs向M1样表型的复极，降低黑色素瘤小鼠的肿瘤体积。

细胞因子是由多种细胞产生的具有广泛调节细胞功能作用的多肽分子，其在调节肿瘤和免疫系统之间的细胞反应中发挥着重要作用[39]。研究[40]表明，纹党参多糖（WCPP）和白条党参多糖（BTCPP）均能增加荷瘤小鼠血清中IL-2、IL-1β、IL-6、TNF-α和γ-干扰素（interferon，INF-γ）的含量，降低血清中IL-4的水平，增强荷瘤小鼠NK细胞活度及淋巴细胞增殖能力，对小鼠移植性肿瘤具有明显的抑制作用。此外，在影响荷瘤小鼠血清IL-2、IL-4、NK细胞活度、淋巴细胞增殖刺激指数方面，WCPP的效果明显优于BTCPP。因此，党参多糖可增强巨噬细胞吞噬，促进M2型TAMs极化为M1型，调节免疫因子水平，改善免疫抑制的肿瘤微环境，增强免疫，进而抑制肿瘤。

1.6 调控非编码RNA 非编码RNA（ncRNA）是指不编码蛋白质的RNA，对多种癌症的发展过程都有影响。ncRNA在癌症靶向治疗方面具有很大的潜力，可用于癌症的诊断[41]。miRNA是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，可通过参与肿瘤的发生、侵袭和转移发挥抗肿瘤作用[42]。研究[17]表明，党参总皂苷（TSC）可升高乳腺癌细胞MCF-7中miR-142-3p表达量，降低MARCH7蛋白表达量，从而降低乳腺癌细胞增殖能力，促进细胞凋亡。miR-142-3p可靶向负调控MARCH7的表达，表明TSC可通过miR-142-3p/MARCH7轴影响乳腺癌细胞MCF-7的增殖和凋亡。

长链非编码RNA（lncRNA）是长度大于200个核苷酸的非编码RNA，是表观基因组调控的主要参与者。lncRNA通过肿瘤抑制因子和癌基因的功能在肿瘤的发展和进展中发挥重要作用[43]。研究[44]表明，党参多糖可下调乳腺癌细胞中lncRNA CCHE1的表达水平，抑制乳腺癌细胞增殖，促进细胞凋亡和cleaved-Caspase-3蛋白表达，并且上调CCHE1可逆转党参多糖对乳腺癌细胞MCF-7增殖、凋亡及cleaved-Caspase-3蛋白表达的影响。这表明CPP对乳腺癌的抑制作用可能与其下调CCHE1表达有关。总之，党参多糖和党参总皂苷不仅可通过调控lncRNA，参与肿瘤的发展，还可作为肿瘤抑制因子等发挥抗肿瘤的作用。

1.7 调控信号通路

1.7.1 磷脂酰肌-3-羟激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）是PI3K信号传导的下游效应器，可参与调节细胞生长和细胞代谢等环节[45]。PI3K/AKT为细胞中一条经典的信号通路，是一条与磷脂酰肌醇有关的信号通路。此通路的异常激活与肿瘤的发生、肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞凋亡、免疫微环境和肿瘤细胞的耐药性等密切相关[46]。PI3K信号通路的增强被认为是癌症的标志[47]，因此抑制PI3K/AKT信号通路能够起到抗癌的作用。刘云鹤等[48]通过体外研究发现党参多糖能够促进人肝癌HepG2细胞凋亡，抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力。党参多糖能促进细胞上皮标志蛋白E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达，抑制间质标志蛋白N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）表达。此外，党参多糖能抑制PI3K/AKT信号通路相关蛋白p-PI3K和p-AKT/AKT的表达，且这种调节与党参多糖的浓度相关。这些结果表明党参多糖能通过抑制PI3K/AKT信号通路从而抑制人肝癌HepG2细胞的生长和运动能力。

1.7.2 miR-361-5p/TLR4/NF-κB信号通路 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是一种蛋白质复合物，几乎存在于各种类型的细胞中，可通过参与细胞的免疫、炎症反应等过程在肿瘤的发展中发挥作用[49]。Toll样受体（toll-like receptor，TLR）是一种模式识别受体。TLR4是第一个在人类中发现的toll蛋白同源物，其可通过激活NF-κB转录因子及其他促癌途径在多种癌细胞中发挥作用[50-51]。体外研究发现，经10、20、40 μmol/L党参多糖处理胃癌AGS细胞后，AGS细胞活力显著降低，细胞凋亡率增加，细胞中miR-361-5p相对水平显著升高，促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β的分泌受到抑制，并且40 μmol/L党参多糖明显降低细胞中TLR4、p-p65和p-IκBα蛋白表达水平。此外过表达miR-361-5p可增强党参多糖对TLR4/NF-κB通路的抑制，抑制miR-361-5p表达可逆转党参多糖对TLR4/NF-κB通路的影响。这表明调控miR-361-5p/TLR4/NF-κB通路可能是党参多糖抑制胃癌AGS细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制促炎因子分泌的重要机制[52]。

1.7.3 β-连环蛋白/转录因子4（β-Catenin/TCF4）信号通路 转录因子4（transcription factor 4，TCF-4）是Wnt信号的关键下游效应器，具有双向调节功能，能够和β-Catenin结合促进下游靶基因的转录[53]。ZHANG Y Y等[54]研究表明，党参多糖能以剂量相关的方式抑制肝癌HepG2细胞增殖、迁移和侵袭能力，延缓上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）在HepG2中的发生，抑制β-连环蛋白、TCF4和下游C-Myc蛋白在细胞中的表达。其潜在机制可能与抑制β-Catenin/TCF4信号通路有关。

综上所述，党参多糖和党参总皂苷抗肿瘤机制涉及PI3K/AKT 信号通路、miR-361-5p/TLR4/NF-κB 信号通路、β-Catenin/TCF4信号通路，可通过抑制细胞增殖、侵袭和迁移能力，促进肿瘤细胞凋亡等方式，抑制肿瘤。党参有效成分抗肿瘤相关作用机制见表1、图1。

表1 党参及其有效成分抗肿瘤作用机制

图1 党参及其有效成分抗肿瘤作用机制

2 总结与展望

近年来，我国肿瘤患者人数不断增加，恶性肿瘤已经成为威胁我国人民健康的最主要疾病之一。传统疗法在长期治疗后在癌症晚期会出现复发和耐药性，并且还会不同程度地损伤机体。靶向治疗和免疫治疗这两大类新型抗肿瘤疗法已成为目前多种癌症的主流治疗方案，但这两种方法在杀伤癌细胞的同时会杀伤正常细胞。中医药在抗肿瘤方面具有毒副作用小、安全有效等特点。党参中的党参多糖和党参总皂苷对肝癌和胃癌等多种癌症都有效果，可通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移和侵袭、干扰细胞周期、调节免疫以及调控与癌症有关的信号通路等途径发挥抗肿瘤作用。

党参为我国临床常用大宗药材，其含有的党参多糖和党参总皂苷可通过多种途径发挥抗肿瘤的作用。目前，关于党参抗肿瘤药效物质基础的研究较少，故今后的研究可结合现代先进的科学技术，采用血清药物化学、分子生物色谱技术、中药谱效关联方法、成分敲出/敲入方法和网络药理学等方法，开展党参抗肿瘤药效物质基础的研究，以期快速阐释党参抗肿瘤的药效物质基础。这将有助于研究党参功效成分与药理作用之间的关系，为今后党参质量控制以及开发利用提供依据。此外，党参有效成分抗肿瘤的机制尚未完全明确，且对肿瘤及与肿瘤相关的靶点研究较少。因此，后续研究可从其他相关抗肿瘤靶点方面进行研究，明确其抗肿瘤作用机制，为肿瘤的治疗提供新的方法。