心房颤动ABC综合管理路径影响老年房颤缺血性卒中结局的病例对照研究

周黎黎 王伟 窦毓 熊亚晴

目前,在中国≥45岁的成年人中,心房颤动(房颤)病人大约800万[1]。其中,非瓣膜性房颤约占87%,是临床上最常见的老年心律失常类型[2]。在中国人群中,非瓣膜性房颤病人缺血性卒中的发生率是非房颤病人的6～8倍[3-4]。国内外循证研究证明,进行有效干预可明显降低房颤并发症的发生,规范抗凝可使相关缺血性卒中发生率下降近60%[5]。

对合并多种慢性疾病的房颤病人进行有效管控,能进一步降低缺血性卒中的发生风险[6-7]。据此,2020年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)指南提出了房颤综合管理,即ABC路径[8]:“A”是抗凝管理,“B”是更好的症状控制,“C”是心血管危险因素及其他伴随疾病的管理。中国在《心房颤动:目前的认识和治疗建议(2021)》[9]中推荐了该方案。国外研究显示,相比抗凝管理,ABC路径将进一步降低房颤病人全因死亡率和心血管疾病的死亡风险,但对于是否能进一步降低缺血性卒中发生风险尚存在不同的结论[10-13]。在中国,对于ABC路径的相关研究并不多,本研究通过病例对照研究,探讨ABC路径与老年非瓣膜性房颤病人缺血性卒中发生结局之间的关联。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为病例对照研究设计,研究对象来自2019年8月至2023年3月南京一家三甲综合医院与一家三级老年病医院明确诊断为非瓣膜性房颤的住院病人。纳入标准:(1)年龄≥65岁;(2)有住院资料和12导联心电图检查结果;(3)非瓣膜性房颤者:长程持续性房颤或阵发性房颤病史≥12个月。排除标准:(1)曾行房颤射频消融术者;(2)肿瘤、严重肝肾功能不全、自身免疫疾病病人;(3)既往病史不详者。病例组为研究对象中新发生缺血性卒中者,而对照组则为未发生缺血性卒中者。病例组与对照组的匹配条件为:年龄±2岁、性别相一致,匹配频数为1∶2。根据Wang等[13]的研究估算样本量,病例组129例、对照组258例,共计387例,本研究样本量符合要求。病例组与对照组研究对象的平均年龄分别为(78.2±5.8)岁和(78.6±5.8)岁,女性均占比46.5%。

1.2 诊断标准 房颤的标准按目前普遍公认的诊断方法[14],即12导联心电图表现为P波消失,代之以不规则的心房颤动波,频率350～600 次/min,RR间期绝对不规则,QRS波形态多正常。缺血性卒中的判断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的相关诊断标准[15]。

1.3 研究方法 通过医院电子病历系统收集病人的相关信息,包括年龄、性别、血压、心率等一般资料,高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、既往卒中等疾病史,口服抗凝药物(华法林或新型抗凝药物)及其他药物使用情况[抗血小板、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂/血管张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARNI/ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、他汀类、胰岛素/口服降糖药],估算的肾小球滤过率(eGFR)、FPG、HbA1c、LDL-C等实验室指标与12导联心电图诊断结果。研究对象抗凝管理分为“未抗凝”、“抗凝”、“ABC路径”3类。

1.4 ABC路径的定义 根据2020年欧洲心脏病学会指南[8]及《心房颤动:目前的认识和治疗建议(2021)》[9]对ABC路径的定义如下。

符合“A-抗凝管理”:(1)CHA2DS2-VASc评分为0分的男性或评分为1分的女性,不使用抗凝药物;(2)CHA2DS2-VASc评分为1分的男性或2分的女性,如符合以下条件之一,应予抗凝药物治疗(心力衰竭病人≥35岁、糖尿病或高血压病人≥50岁、血管疾病病人≥55岁、病人年龄≥65岁);(3)CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性或≥3分的女性,均给予抗凝药物治疗。如未按照上述3条执行,认为不符合“A”。

符合“B-更好的症状控制”:根据欧洲心律协会(EHRA)房颤相关症状进行分级,无症状或轻度症状并对日常生活没有影响的病人(即EHRA评分Ⅰ或Ⅱ级)。如EHRA评分为Ⅲ或Ⅳ级的病人认为不符合“B”。

符合“C-心血管危险因素及其他伴随疾病的管理”:病人电子病历资料显示根据指南接受了基础疾病的特异性治疗或相关指标达到标准目标:(1)高血压,基线血压<140/90 mmHg;(2)心力衰竭,使用ARNI/ACEI/ARB和β受体阻滞剂进行治疗。(3)冠心病,使用ARNI/ACEI/ARB、β受体阻断剂和他汀类药物治疗;(4)既往卒中/短暂性脑缺血发作(TIA),使用他汀类药物治疗;(5)糖尿病,控制FPG低于7.0 mmol/L或HbA1c低于6.5%。未按照上述标准执行认为不符合“C”。

如果病人全部符合A、B、C 3项临床路径,则被定义为符合ABC路径。

2 结果

2.1 病例组和对照组的临床资料比较 病例组和对照组的病人在心率、CHA2DS2-VASc评分、房颤类型、eGFR、HbA1c水平,华法林、ARNI/ACEI/ARB、胰岛素/口服降糖药物及抗血小板药物使用率,高血压、糖尿病及心力衰竭患病率方面差异无统计学意义(P>0.05)。病例组的抗凝率,β受体阻滞剂、他汀类药物、非维生素K拮抗剂(NOAC)使用率,FPG明显低于对照组,血压、LDL-C水平、冠心病及既往卒中占比高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 病例组与对照组临床资料比较

2.2 病例组和对照组房颤管理情况比较 病例组中符合A、符合C的病人占比明显低于对照组(P<0.05);在房颤管理方式中,病例组未抗凝的比例明显高于对照组,抗凝、ABC路径的比例明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 病例组与对照组房颤管理方式比较(n, %)

2.3 ABC路径与缺血性卒中发生风险的关联 在校正了冠心病、既往卒中/TIA、LDL-C等因素后,条件Logistic回归分析结果显示,与未抗凝管理的病人相比,抗凝管理的病人缺血性卒中发生风险下降63%(OR=0.37,95%CI:0.17～0.82),符合ABC路径的病人缺血性卒中发生风险下降81%(OR=0.19,95%CI:0.08～0.47)。LDL-C及既往卒中病史是非瓣膜性房颤病人新发缺血性卒中的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 非瓣膜性房颤病人发生缺血性卒中的多因素条件Logistic回归分析

3 讨论

流行病数据显示,预计到2050年,亚洲至少有7200万人被诊断为房颤,其中约有300万人将患有房颤相关性卒中[16]。大量研究证实,房颤综合管理(ABC路径)可显著降低房颤相关的全因死亡率和心血管死亡风险[10-13,17-19],但ABC路径相比于抗凝管理能否进一步降低房颤缺血性卒中的风险,仍然存在争议。

最近一项纳入美洲、亚洲等不同地区共计281 929例房颤病人的荟萃分析显示,ABC路径可降低58%的全因死亡率、63%的心血管死亡率和45%的缺血性卒中发生率[19]。而一项来自中国20家医院急诊室共计2015例房颤病人的前瞻性队列研究显示,相比于未实施ABC路径,ABC路径可显著降低病人房颤相关的全因和心血管死亡率,但并没有降低缺血性卒中的发生率[20]。Wang等[13]的研究也显示,ABC路径并没有显著降低非瓣膜性房颤病人缺血性卒中的发生风险。本研究结果显示,相比于抗凝管理,ABC路径有进一步降低老年非瓣膜性房颤病人缺血性卒中风险的趋势。因此,推荐在中国实施具体且有效的ABC路径。

先前部分研究未发现ABC路径能更有效地降低缺血性卒中的发生风险,可能的原因有:研究人群包含了瓣膜性房颤病人,且整体年龄偏年轻,共病情况不多,因此从C管理中获益较小。

此外,多元回归分析显示,LDL-C及既往卒中史均为非瓣膜性房颤病人发生缺血性卒中的独立危险因素。这与既往有关研究[21]结果一致,可能的机制如下:随着LDL-C血浆浓度不断升高并积聚于血管内皮细胞下,氧化后的低密度脂蛋白(ox-LDL)与细胞受体结合,通过激活基因表达,生成大量促炎症的细胞因子,导致炎症反应发生[22]。肝细胞受到炎症性刺激,合成多种急性时相反应蛋白,CRP浓度增高。而CRP能通过单核细胞产生组织因子来影响房颤病人左房内血流状态,从而导致房颤病人缺血性卒中的发生[23]。有既往卒中史的房颤病人的左心房存在附壁微血栓及异常血流,且血液中平均血小板体积(MPV)增高,促使血小板聚集性增加,这些都与卒中复发风险相关[24]。

本研究也存在一定局限性和不足:(1)本研究受样本量及抽样调查的局限,并不能代表中国整体老年非瓣膜性房颤人群的情况;(2)对于使用华法林的病人,因缺乏治疗目标范围内的时间百分比(TTR)数据,因此不能明确是否规范抗凝;(3)可能存在病例对照研究中常见的入院率偏倚和时间效应偏倚情况,且因为样本量有限,可能存在潜在的统计学上的不稳定,今后需扩大样本量进行前瞻性研究。

综上所述,对于中国老年人群,相比于抗凝管理,ABC路径可进一步降低非瓣膜性房颤病人发生缺血性卒中的风险。