育龄期女性孕期口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片行母婴阻断HBeAg转换率的研究

洪慧珍,蓝裕玲,吴田华,谢萍,龙丽娟

在全球范围内,约有1/3慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是母婴传播所致[1]。然而,虽然“乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白”联合免疫接种的策略在我国乃至全球HBV防控上取得了巨大成功,但仍无法完全阻断母婴传播。中华医学会感染病学分会和肝病学分会基于高质量的循证医学证据发布了《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2],该指南推荐在妊娠中晚期(24～28周)给予高病毒载量的孕妇服用妊娠安全抗病毒药物[恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦片]进行干预,以减少母婴传播率[3]。本研究观察育龄期女性孕期口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片行母婴阻断的乙型肝炎e抗原(HBeAg)转换率,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2019年1月—2022年6月赣州市第五人民医院收治的HBeAg阳性、高HBV-DNA载量的妊娠中晚期孕妇(孕24～28周)病例数据,按照纳入标准和排除标准筛选出60例有效病例,根据随机数字表法分为TDF组和对照组,每组30例。TDF组年龄21.5～38.0(28.53±2.33)岁;平均孕周(28.62±0.37)周;平均孕次(1.63±0.20)次;体质量48.6～78.0(61.88±2.41)kg;新生儿中男18例,女12例,平均体质量(3 503.18±262.48)g。对照组年龄22.0～36.0(27.86±1.43)岁;平均孕周(27.63±0.69)周;平均孕次(1.65±0.19)次;体质量48.4～76.5(62.68±2.61)kg;新生儿中男17例,女13例,平均体质量(3 468.53±251.46)g。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准[4-5]纳入标准:(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]中的相关诊断标准;(2)检测HBeAg阳性,HBV-DNA水平≥2×106IU/ml;(3)未进行过抗病毒治疗;(4)无脑、心、肝、肾等重要脏器严重疾病;(5)患者及家属知晓研究内容且签署知情同意书;(6)妊娠期间肝功能异常者[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常值上限5倍以下]。排除标准:(1)孕早期及孕前6个月进行抗HBV治疗者;(2)合并甲型肝炎、丙型肝炎等其他病毒性肝炎者;(3)合并人类免疫缺陷病毒(HIV)、梅毒等病症者;(4)合并肝硬化或肝癌者;(5)孕早期发现胎儿异常者。

1.3 治疗方法 对照组实施常规保肝治疗,在医师指导下进行用药,口服保肝药物,如甘草酸制剂还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等,注射干扰素或口服核苷类似物进行抗病毒治疗。TDF组在上述基础上给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片[葛兰素史克(天津)有限公司生产]300 mg空腹口服,每天1次,直至分娩。待新生儿出生12 h内给予乙肝免疫球蛋白100 U及重组酵母乙型肝炎疫苗每针次10 μg,1、6个月后接种第二、三针乙肝疫苗。

1.4 观察指标与方法 比较2组孕妇治疗4、8、12周后与产后4周的HBeAg转换率情况,孕妇治疗前与治疗4、8、12周后及产后4周HBV-DNA浓度、乙肝血清标志物(HBsAg、HBsAb)、肝功能指标(ALT、AST)与肾功能肌酐水平[6]。

2 结 果

2.1 HBeAg转换率比较 TDF组在治疗4、8、12周后与产后4周的HBeAg转换率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 对照组与TDF组不同时点HBeAg转换率比较 [例(%)]

2.2 HBV-DNA浓度、乙肝血清标志物与肝功能、肾功能比较 治疗前,2组HBV-DNA浓度、乙肝血清标志物与肝功能、肾功能比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗4、8、12周后与产后4周HBV-DNA浓度、HBsAg水平、HBsAb较治疗前下降,且TDF组低于对照组(P均<0.01),而2组ALT、AST及肌酐水平治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组与TDF组不同时点HBV-DNA浓度、乙肝血清标志物与肝功能、肾功能比较

3 讨 论

我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者,妊娠期合并HBV感染对于母儿围生期安全造成严重影响。目前,妇产科临床上针对TDF等抗病毒药物的研究大多集中在降低新生儿HBV感染率和母婴传播率的功效方面,而对母体本身肝脏健康影响的研究相对缺乏[7]。《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(2020版)》推荐TDF为妊娠期应用抗病毒治疗预防母婴传播的首选药物。

越来越多的临床资料表明,孕期应用TDF可降低高病毒载量孕妇血清中HBV-DNA载量,显著降低母婴传播率,且对胎儿胎龄、出生体质量、Apgar评分及头围等无显著影响,对早产和产后出血等并发症的发生也无显著影响,安全性较高。目前,TDF已成为孕期母婴阻断最主要的治疗药物。但对于停药时间目前尚无统一标准,2015年美国肝病研究学会(AASLD)建议产后即刻停药或产后3个月停药,而2017年亚太肝病研究学会(APASL)则建议分娩时停药,而停药时间又是产妇能否进行母乳喂养的关键因素。因此,明确停药时间对使用TDF治疗的HBV-DNA高载量孕妇具有重要意义。HBV感染孕妇特别是高HBV-DNA载量HBeAg阳性的妊娠中晚期孕妇因母体发生一系列生理变化将加重肝脏的负担,除明显提高HBV母婴传播率外,还易引发肝功能异常,危害母体健康,并提高不良妊娠结局的风险。HBeAg血清学转换证明高HBV-DNA载量HBeAg阳性乙肝患者抗HBV疗效的重要指标[8]。本研究观察服用TDF对HBeAg阳性、高HBV-DNA载量的妊娠中晚期孕妇HBeAg血清学转换率等肝脏指标的影响,同时监测乙肝血清标志物、HBV-DNA浓度、肝功能和肾功能指标,为指导育龄期女性在孕期积极抗乙肝病毒治疗临床治疗提供参考依据,帮助孕妇将病毒抑制在最低水平状态,将免疫耐受期转为免疫激活期,从而降低远期肝硬化、肝功能衰竭、肝癌的发生,提高生活质量[9]。本研究结果显示,TDF组在治疗4、8、12周后与产后4周的HBeAg转换率均高于对照组;治疗4、8、12周后与产后4周HBV-DNA浓度、HBsAg水平、HBsAb较治疗前下降,且TDF组低于对照组,而2组ALT、AST及肌酐水平治疗前后比较差异均无统计学意义。分析原因,TDF主要成分属于开环核苷膦化二酯结构类似物,具有较强的抗病毒作用及高耐药的基因保障。该药物可与天然底物5′-三磷酸脱氧腺苷竞争,抑制HBV反转录酶的活性,从而可抑制HBV的复制,促进HBV-DNA的转阴[10]。该药物还可减少病毒在肝细胞间的相互传播,从而可减少肝细胞膜上靶抗原的表达,促成ALT的复常。

综上所述,育龄期女性孕期行母婴阻断治疗时,在常规治疗基础上,口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片可明显提高在治疗4、8、12周后与产后4周的HBeAg转换率,对于降低HBV-DNA浓度、乙肝血清标志物HBsAg、HBsAb效果显著,而对于孕妇血清肝功能、肾功能影响不明显,用药相对安全。

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