急性胆管炎大肠埃希菌的耐药性及相关临床特征分析

郝素平 顾蓓青 郝建宏

急性胆管炎是常见的消化系统疾病，多由胆道系统梗阻继发细菌感染引起。由于其复杂的病理生理机制，可并发菌血症、感染性休克或多脏器功能衰竭等严重疾患，危及患者生命［1］。大肠埃希菌是急性胆管炎中常见致病菌［2］，也是急性胆管炎并发菌血症的主要致病菌［3］。目前，由于抗菌药物的不规范应用，导致致病微生物的耐药性在不同区域、不同时期具有一定差异［4］。此外，不同临床特征的患者，如年龄、胆道梗阻、免疫缺陷、既往有胆道手术史，以及冠心病、慢性阻塞性肺病、肝硬化、慢性肾功能不全等合并症，也可能影响抗菌药物治疗的选择［1］。本研究分析急性胆管炎患者大肠埃希菌的耐药性及相关临床特征。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2019年1月至2022年12月本院305例急性胆管炎患者胆汁培养标本的病原菌培养结果和相关临床资料，其中临床资料包括性别、年龄、胆道梗阻原因（胆总管结石、肝胆胰恶性肿瘤）、临床症状（全身炎症反应综合征、低蛋白血症、黄疸）、合并症（糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺病、肝硬化、慢性肾功能不全）、既往胆道手术史。纳入标准：①符合急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2021版）中急性胆管炎诊断标准；②无严重神经系统、免疫系统和血液系统功能障碍；③无其他系统感染性疾病。排除标准：①未行胆汁培养的急性胆管炎患者；②伴有严重神经系统、免疫系统和血液系统功能障碍。本研究经本院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法 （1）标本收集：采样前各项设备及仪器严格消毒，操作或手术过程中留取3～5 mL胆汁注入无菌培养管中，2 h内送本院检验科进行病原菌培养和药敏试验。（2）病原菌培养及药敏试验：每个步骤严格遵循《全国临床检验操作规程》。通过Bact/Alert 3D自动培养分析仪（法国生物梅里埃公司）对病原菌进行培养。培养3 d后通过VITEK 2 Compact 全自动微生物鉴定药敏分析仪（法国生物梅里埃公司）完成对分离的病原微生物进行菌种鉴定和药物敏感试验。参照美国临床和实验室标准化协会的抗微生物药物敏感性试验标准（CLSI），对胆汁细菌培养、鉴定与药物敏感性试验全程进行质量控制。粪肠球菌ATCC 29212、大肠埃希氏菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎克雷伯菌ATCC 700603为质控菌株。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件。计数资料用n表示，组间比较用χ2检验，多因素分析用Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大肠埃希菌对常见抗菌药物的耐药性 305例患者中有213例患者的胆汁培养结果呈阳性，阳性率为69.87%。213例阳性胆汁标本共分离出致病菌303株，其中大肠埃希菌64株（21.12%），对氨苄西林耐药性最高，对头孢唑林、环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明、头孢曲松也有较高的耐药性，而对替加环素、阿米卡星最为敏感，对亚胺培南、厄他培南、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦也有较高的敏感性，见表1。产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希菌约占42.19%，对替加环素、阿米卡星敏感性较好；与非产ESBLs菌株相比，其对常用抗生素（除哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦）耐药率较高（P＜0.05），见表2。

表1 64株大肠埃希菌对常见抗菌药物的耐药性分析［株（%）］

表2 产ESBLs和非产ESBLs大肠埃希菌对常见抗菌药物的耐药性

2.2 急性胆管炎大肠埃希菌感染的相关因素分析 单因素分析显示，急性胆管炎大肠埃希菌感染与既往有胆道手术史、肝硬化有关（P＜0.05），见表3。多因素分析显示，胆道手术史和肝硬化是发生急性胆管炎大肠埃希菌感染的独立危险因素（P＜0.05），见表4。既往有胆道手术史的急性胆管炎患者的胆汁标本中更易检测出产ESBLs的大肠埃希菌（P＜0.05），见表5。

表3 急性胆管炎大肠埃希菌感染单因素分析（n）

表4 急性胆管炎大肠埃希菌感染多因素Logistic回归分析

表5 急性胆管炎产ESBLs大肠埃希菌感染的单因素分析（n）

3 讨论

急性胆管炎是普外科常见的急性感染性疾病，通常由胆道梗阻或Oddi括约肌功能不全导致病原微生物逆行进入胆道引起［5］。在充分的胆道引流及有效的病因治疗、药敏试验结果未报告前，恰当的抗菌药物应用有利于控制局部和全身炎症反应，对急性胆管炎的病程进展有重要的影响［6］。引起急性胆管炎的病原菌较多，其中大肠埃希菌是引起急性胆管炎的主要的致病菌，也是一种典型的革兰阴性菌。目前，由于抗菌药物的不规范应用，导致大肠埃希菌的耐药性逐渐增加，且多重耐药菌的快速发展也使选择合适的经验性抗菌药物治疗变得更加复杂。因此，加强对大肠埃希菌的耐药性监测，对急性胆管炎初始抗菌药物的合理选择，延缓细菌耐药的发展，提高其治疗效果具有重要的临床意义。

本研究显示，大肠埃希菌的占比为21.12%，低于全国细菌耐药监测网2014～2019年胆汁细菌耐药监测数据及相关的文献报道［7-8］。本研究显示，大肠埃希菌对氨苄西林、喹诺酮类、二/三代头孢等常用抗菌药物的耐药性较高，这可能与这类抗菌药物的大量不规范应用有关。因此在早期经验性选用抗菌药物治疗时，要慎重选用该类药物。除氨苄西林舒巴坦外，大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等含β-内酰胺酶抑制剂复方抗菌药物敏感性较高，对碳青霉素类、阿米卡星及替加环素的敏感性最高。和非产ESBLs的菌株相比，产ESBLs的菌株对常用抗菌药物耐药性较高；产ESBLs大肠埃希菌对碳青霉素类、阿米卡星、替加环素也有较高的敏感性，对哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等含β-内酰胺酶抑制剂复方抗菌药物也有较高的敏感性，与非产ESBLs菌株相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。和妥布霉素、庆大霉素等氨基糖甙类抗生素相比，阿米卡星对大肠埃希菌具有较高的敏感性，但其也有一定的肾毒性和耳毒性，甚至神经毒性，临床上应予以慎用。和替加环素、碳青霉素类抗菌药物相比，含β-内酰胺酶抑制剂复方抗菌药物（头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦）费用较低，且对产ESBLs的大肠埃希菌也有较高的敏感性，对于大肠埃希菌引起的急性胆管炎，临床上应首先考虑。

本研究显示，急性胆管炎大肠埃希菌感染与既往有胆道手术史、肝硬化有关（P＜0.05）。多因素分析显示，既往有胆道手术史和肝硬化是发生急性胆管炎大肠埃希菌感染的独立危险因素（P＜0.05）。进一步分析发现既往有胆道手术史的急性胆管炎患者的胆汁标本中更易检测出产ESBLs大肠埃希菌。推测肝硬化患者存在有肝脏网状内皮系统损伤，中性粒细胞、自然杀伤细胞及单核吞噬细胞活力下降，抗体、补体合成减少，导致机体免疫功能的减弱，降低对细菌、内毒素的清除能力；且肝硬化患者机体存在一系列胆汁酸改变，总粪胆酸减少导致肠道菌群过度生长，因门脉高压导致的肠道通透性增加［9］，易导致细菌移位；从而增加细菌的感染率［10-12］。而既往胆道手术史则是引起Oddi括约肌功能障碍的主要原因。一方面Oddi括约肌功能障碍可导致细菌更易逆行进入胆道定植和/或增值；另一方面由于术后Oddi括约肌运动节律和收缩幅度发生改变，胆汁排泄节律发生改变，不仅使进入胆道的细菌不能被正常冲洗到十二指肠，且破坏了胆道正常的防御机制，从而增加胆道感染的风险。

综上所述，大肠埃希菌是急性胆管炎主要致病菌，其耐药率较高，尤其是产ESBLs者。加强对大肠埃希菌的耐药性监测，延缓细菌耐药的发展，有助于提高急性胆管炎的治疗效果。既往胆道手术史、肝硬化与大肠埃希菌引起的急性胆管炎有关，而既往有胆道手术史的急性胆管炎患者胆汁标本中，更容易检测出产ESBLs大肠埃希菌，这一信息有助于经验性选择急性胆管炎患者的初始抗菌药物，从而提高治疗效果。