针刺治疗肝气郁结型抑郁障碍有效性和安全性的系统评价及Meta分析＊

厉汪涛，涂明琦，郭励园，胡奕颖，孙颢珉，郦沛祺，刘兰英

（1.浙江中医药大学第二临床医学院 杭州 310053；2.上海市中医神志病研究所 上海 201109；3.上海市精神卫生中心 上海 201109；4.浙江中医药大学第三临床医学院 杭州 310053）

抑郁障碍（Major depressive disorders，MDD）是严重影响公众健康的一种精神疾病。2005-2018 年，美国诊断为MDD的成人人数从13.7万增加到17.5万，患病率从6.8%上升到7.1%[1-2]，全球约有3.2 亿抑郁症患者，占全部疾病总负担的4.4%，我国抑郁症的终生患病率为6.8%[3-4]。MDD 是由心理因素、生物因素及社会环境因素等导致的疾病[5]，不仅会降低患者的生活质量，还会给家庭甚至社会带来巨大的经济负担。在治疗方面，现代医学多采用化学药物来进行干预，但在临床治疗过程中仍存在着许多的问题，如临床治愈率不到30%[6]；常用抗抑郁药物存在疗效延迟，患者自杀风险不能尽快得到控制；在治疗早期化学药物不良反应较多，严重影响患者的服药依从性。

MDD 早期的治疗干预在疾病的诊治过程中起着十分重要的作用，能十分明显的改善后期的抑郁情绪及症状，改善患者生存质量，有效预防疾病进展，对降低经济负担、提高身心健康水平具有重要的现实意义。已有研究报道，早期干预治疗可对提高患者服药依从性、改善疾病预后带来非常巨大的收益[7]。

MDD 在中医方面属于“郁病”“郁证”范畴，起病初期多以气滞为主，肝气郁结多发生在疾病早期。多因七情致病，以气郁为始，致使肝疏泄及肺主气功能受到影响，症状可见情绪低落、气郁不舒等。若能在疾病早期干预，对疾病的防治可起到十分重要的临床意义。

针刺治疗是中医常见的非药物治疗方式，包括普通针刺治疗与电针及经皮穴位表面刺激，通过针刺刺激穴位，在MDD的治疗过程中起到良性激励及机能整合的调节作用，从而达到改善抑郁症状的目的[8]。针刺治疗不仅可以缩短药物起效的时间，也可以有效改善西药治疗过程中产生的副反应。作为一种绿色便捷的非药物治疗方式，其在临床治疗过程中越来越得到重视。据报道，经穴中具有疏肝理气的穴位，针刺治疗对于肝气郁结型MDD 的治疗是一种有效的方法[9]，但对于针刺治疗肝气郁结型MDD 的研究仍没有较高的等级证据，无法指明其进一步的研究方向。本研究对针刺治疗肝气郁结型MDD 的相关文献整合归纳，系统评价针刺干预治疗的有效性和安全性，进而起到提供高质量等级证据用于临床研究与决策的作用。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略

检索中文科技期刊数据库（VIP）、中国知网（CNKI）、万方数据库（WANFANG）、中国生物医学文献数据库（CBM）4 个数据库中自建库起至2023 年4 月15 日发表的中文文献，Web of Science、Medline via Pubmed、Cochrane Library、Embase、Science Direct 5 个数据库中自建库起至2023 年4 月15 日发表的外文文献。中文检索词为“抑郁”“抑郁障碍”“抑郁症”“郁病”“肝郁”“肝郁气滞”“肝郁气结”“肝气郁结”“针灸”“电针”和“针刺”；外文检索词“depression”“depressive”“depressed”“stagnation of liver qi”“acupuncture”“electroacupuncture”。采用主题词、关键词相结合的检索方式。同时追溯手工检索参考文献部分。

1.2 文献纳入标准

本研究已在PROSPERO注册（CRD42023448893）。

1.2.1 对象

①患者的年龄≥18岁；②疾病诊断依据《世界卫生组织精神与行为障碍类别目录》（ICD-10）、《中国精神障碍分类与诊断标准》第3 版（CCMD-3）；③中医按照《中医内科学》第5 版或1994 年/1995 年《中医病证诊断疗效标准》郁证肝气郁结证辨证，见情绪不宁，精神抑郁，胸胁胀痛，痛无定处，善太息，腹胀纳呆，或呕吐，脘闷嗳气，大便失常，女子可见月事不行，苔薄腻，脉弦；④由于满足纳入标准的文献数量少，该研究对样本量无明确要求。

1.2.2 干预措施

治疗组为单独针刺或电针及经皮穴位表面刺激，取穴及行针手法不作要求；对照组为单纯抗抑郁药治疗。

1.2.3 结局纳入指标

汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评分，中医证候量表评分，有效率，治疗副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）评分。

1.2.4 排除标准

①非临床随机对照试验，或随机方式错误；②文献重复发表，如有，选择高质量文献；③研究对象：研究参与者罹患有其他严重疾病，如患有严重失语，合并严重脏器损害，或伴血管性痴呆，或双向情感障碍抑郁发作患者；④结局指标：无本研究需要纳入的结局指标。⑤研究设计方法存在错误、为个案报道或者数据不全。

1.3 文献筛选

由至少2 名评价员独立进行文献筛选，存在分歧时由第3 名评价员参与评定。①文献汇总，在文献检索后去重；②初筛，评价员通过阅读标题及摘要，排除不相关研究，凡是不确定是否为相关的研究，均保留；③二次复筛，阅读可能符合纳入标准的相关研究全文，进一步排除不符合的研究；④核查最终纳入研究的数目并提取数据。

1.4 文献质量评价

采用RevMan 5.4进行异质性研究和数据偏倚的处理。由2位评价员根据Cochrane 系统评价员手册对纳入随机临床试验质量进行独立评价，若出现分歧意见，则由第3 位评价员介入评价。Cochrane 系统评价员手册包含7 部分，分别为：①文献随机分配方法（选择偏倚）；②文献分配方案隐藏（选择偏倚）；③盲法（实施偏倚）；④结局测量差异（测量偏倚）；⑤是否报告退出、失访的人数及原因（失访偏倚）；⑥意向治疗分析（报告偏倚）；⑦其他偏倚来源（其他偏倚）。针对上述采用“低偏倚”（Low risk）、“高偏倚”（High risk）和“缺乏相关信息或偏倚情况不确定”（Unclear risk）评价方式。

1.5 统计方法

1.5.1 异质性评估

使用RevMan 5.4 软件统计分析。若异质性检验结果P>0.10，考虑纳入相关研究具有同质性；若P≤0.10，则考虑纳入相关研究具有异质性。此时用I2来衡量异质性大小。I2≤50 时，则考虑异质性可以接受；若I2>50%，将对研究中的设计方案、测量方法、年龄、病情轻重及疗程等相关因素进行分析，寻找异质性来源。若经过这些方法处理后仍存在异质性，使用随机效应模型行统计学分析。

1.5.2 报告偏倚

当纳入文献≥10 篇文献时，以漏斗图对潜在的发表偏倚进行评估。当漏斗对称时，说明可能发表偏倚不存在；若漏斗不对称，则说明存在发表偏倚。

1.5.3 合并统计量的检验

采用RevMan 5.4 进行统计学分析。对所有的合并统计量结果进行假设检验，即z(u)检验，根据z(u)值得到统计量的概率P值。若P>0.05，意味研究结果没有统计学意义，研究间不存在差异；若P≤0.05，意味研究结果有统计学意义，研究间存在差异。

2 研究结果

2.1 检索与筛选结果

截止2023 年4 月15 日，通过计算机、手工方式对期刊文献、学位论文进行检索，获得文献中国知网249 篇、万方数据库195 篇、中国生物医学文献数据库152 篇、中文科技期刊数据库39 篇、Web of Science 19篇、Medline via Pubmed 15 篇、Cochrane Library 22 篇、Embase 3 篇、Science Direct 18 篇，删除重复文献，获取文献题目、摘要409篇。文献纳入初筛，根据纳入及排除标准，96 篇相关文献进行二次复筛，阅读全文后最终纳入文献15篇，共计肝气郁结型MDD患者1077例。其中包含试验组及对照组分别为537 例及540 例。文献检索流程见图1，纳入文献相关信息详见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 文献纳入特征

2.2 纳入研究的质量评价

本研究纳入的15 项文献，除2 项对基线未进行详细报告外[15,21]，其余均对患者基线情况进行了描述，存在可比性；对于随机方法，除1项研究对随机方法未进行具体描述外[23]，均采用随机数字表法；所有研究均未描述分配隐藏情况，仅有1 篇报告描述了患者单盲[22]；7 项纳入研究结果评估中提及有患者脱落[10,14-15,17,20-21,24]；均无选择性报告结果；所纳入研究的其他偏倚的可能性低。质量评价详见图2。

图2 纳入研究的偏倚评价

2.3 纳入研究的穴位统计

在本次纳入的15项研究中，选穴排名前五分别为太冲、百会、内关、神门、印堂。邹伟等[10]选穴为百会、神庭、本神、内关、神门、太冲；蔡骏逸等[11]选穴为百会、印堂、四神聪、神庭、本神、内关、太冲；黄昕等[12]选穴为百会、神庭、本神、风池、内关、神门、三阴交、太冲；张魁魁等[13]选穴为额中线、百会、四神聪、肝俞；余永森[14]选穴为百会、印堂、神门、内关、肝俞、风池、合谷、太冲；王晓红等[15]选穴为膻中、内关、神门、印堂、百会、四神聪、太冲；王聪[16]选穴为四关穴（合谷、太冲）、百会、印堂；王连军[17]选穴为百会、印堂、四关穴（合谷、太冲）、内关、神门、公孙、三阴交；徐薇[18]选穴为百会、神聪、太阳、人中、内关、神门、太冲、期门；滕金艳[19]选穴为百会、神聪、印堂、太阳、安眠、神门、内关、足三里、丰隆、太冲、太溪、三阴交；任毅[20]选穴为足三里、三阴交、太冲、内关、神门、百会、心俞、肝俞、脾俞；蔡美云[21]选穴为太冲、光明、大陵、外关；符文彬[22]选穴为四关穴（合谷、太冲）、百会、印堂；徐世芬[23]选穴为百会、印堂、四关穴（合谷、太冲）；黎少文[24]选穴为三阴交、太冲。

3 结果分析

3.1 HAMD评分研究结果

共11 项研究报道患者治疗前、后的HAMD 评分，见图3。I2=76%，P<0.001 提示研究存在异质性，采用随机效应模型进行分析，依照干预时间分为4 个亚组分析，针刺干预2 周时纳入7 项研究，差异无统计学意义[MD=-1.55, 95%CI(-4.49, 1.40),P=0.51]；针刺干预4 周时纳入9 项研究，差异存在统计学意义[MD=-1.39, 95%CI(-2.75, -0.03),P=0.05]；针刺干预6 周时纳入6 项研究，差异存在统计学意义[MD=-1.61,95%CI(-3.08, -0.13),P=0.02]；针刺干预8 周时纳入5 项研究，差异无统计学意义[MD=-1.07, 95%CI(-2.55, 0.41),P=0.16]；合并分析显示，试验组和对照组HAMD 评分差异存在统计学意义[MD=-1.40, 95%CI(-2.32, -0.48),P=0.003]。

图3 干预后HAMD评分森林图

在原有的研究基础上对数据进行敏感性分析，发现黎少文[24]、张魁魁等[13]、邹伟等[10]的数据较其他对异质性影响大，删除后异质性改善，因此采用固定效应模型进行分析。Meta 分析后，可见下图4。结果显示未见明显变化[MD=-0.73, 95%CI(-1.22, -0.24),P<0.05]，提示针刺在降低肝气郁结型MDD 患者HAMD评分方面效果比单纯抗抑郁药治疗显著。

图4 剔除研究后干预后HAMD评分森林图

3.2 中医证候量表评分研究结果

共4 项研究报道患者治疗前、后的中医证候量表评分，见图5。I2=66%，P<0.001 提示研究存在异质性，采用随机效应模型进行分析，依照干预时间分为4 个亚组分析，针刺干预2 周时纳入4 项研究，差异存在明显统计学意义[MD=-1.76, 95%CI(-2.51, -1.02),P<0.001]；针刺干预4 周时纳入4 项研究，差异存在统计学意义[MD=-1.89, 95%CI(-3.37, -0.42),P<0.05]；针刺干预6 周时纳入3 项研究，差异存在明显统计学意义[MD=-3.68, 95%CI(-5.87, -1.48),P=0.001]；针刺干预8 周时纳入2 项研究，差异存在明显统计学意义[MD=-2.34, 95%CI(-3.62, -1.05),P<0.001]；合并分析显示，在针刺干预后评分差异存在明显统计学意义[MD=-2.30, 95%CI(-3.08, -1.53),P<0.001]。

图5 干预后中医证候量表评分森林图

在原有的研究基础上对数据进行敏感性分析，发现余永森[14]的数据较其他对异质性影响大，删除后异质性改善，因此采用固定效应模型进行分析。Meta 分析后，可见图6，结果显示未见明显改变[MD=-1.89,95%CI(-2.35, -1.44),P<0.001]。提示针刺在降低肝气郁结MDD 患者中医证候量表评分方面比单纯使用抗抑郁药效果显著。

图6 剔除研究后干预后中医证候量表评分森林图

3.3 HAMD量表评分有效率研究结果

共15 项研究报道患者治疗后的HAMD 量表评分有效率，见图7。I2=5%，P=0.40 提示研究异质性低，采用固定效应模型进行分析，针刺干预后差异存在明显统计学意义[RR=1.09, 95%CI(1.03, 1.153),P=0.001]，在原有的研究基础上对数据进行敏感性分析，未发现明显异质性。结果显示针刺在降低肝气郁结MDD 患者HAMD 量表评分有效率方面比单纯使用抗抑郁药治疗效果好。

图7 HAMD量表评分有效率森林图

3.4 TESS评分研究结果

共2项研究报道患者治疗后的TESS评分，见图8。I2=97%，P<0.001 提示研究存在异质性，采用随机效应模型进行分析，依照干预时间分为4个亚组分析，针刺干预2 周时纳入2 项研究，差异存在明显统计学意义[MD=-0.93, 95%CI(-1.17, -0.69),P<0.001]；针刺干预4 周时纳入2 项研究，差异存在明显统计学意义[MD=-2.52, 95%CI(-2.78, -2.26),P<0.001]；针刺干预6 周时纳入2 项研究，差异存在明显统计学意义[MD=-3.12,95%CI(-3.46, -2.79),P<0.001]；针刺干预8 周时纳入2 项研究，差异存在明显统计学意义[MD=-4.55,95%CI(-4.97, -4.12),P<0.001]；合并分析显示，在针刺干预后评分差异存在明显统计学意义[MD=-2.76,95%CI(-3.68, -1.85),P<0.001]，在原有的研究基础上对数据进行敏感性分析，各亚组间未发现明显异质性。结果显示在治疗肝气郁结型MDD患者方面，针刺治疗副反应量表评分明显低于单纯抗抑郁药治疗。

图8 TESS量表评分森林图

3.5 针刺治疗VS盐酸氟西汀有效率分析研究结果

共10项研究报道观察组干预方式为针刺治疗，对照组干预方式为盐酸氟西汀口服，选取患者治疗后的HAMD 量表评分有效率做比较分析，见图9。I2=0%，P=0.93 提示研究异质性低，采用固定效应模型进行分析，针刺干预后差异存在统计学意义[RR=1.07, 95%CI(1.01, 1.14),P<0.05]。结果显示针刺在降低肝气郁结MDD 患者HAMD 量表评分有效率方面比单纯使用盐酸氟西汀的治疗效果好。

图9 针刺治疗VS盐酸氟西汀亚组分析森林图

3.6 安全性评价分析

本次研究纳入的研究中，5 项研究提及对照组患者在治疗过程中出现不良副反应如口干口苦、食欲减退、头痛、便秘等不适，试验组均未提及出现明显副反应。

3.7 敏感性分析

将各研究转换效应模型后进行再次Meta 分析，结果发现均无明显变化，且差异有统计学意义（P<0.05）。之后再分别对本次研究结局指标进行敏感性分析，按顺序逐个排除纳入研究后再次分析，HAMD评分、中医证候量表评分、有效率均无明显变化，提示纳入研究中没有特例能对最终分析结果产生干扰，表明本研究具有较良好的稳定性。

3.8 发表偏倚分析

采用有效率作为指标进行发表偏倚分析，结果采用漏斗图表示，见图10。可见漏斗图图形基本对称，结果提示本次研究发表偏倚可能性小。

图10 有效率漏斗图

4 讨论

MDD 的症状特征是抑郁情绪或丧失快乐，并伴有其他显著影响个人功能能力的认知、行为或植物神经症状。此病常反复发作，部分患者间歇期可能有残留症状，只有部分患者可完全缓解。据报告，全球MDD患病率为11.3%，自杀率为26.3%[25]。大约8%-12%的人一生中至少会经历一次MDD，约50%的患者会经历二次发作[26]。

中医认为MDD的发生机理复杂，其中尤以肝失疏泄，肝气郁结致病最为常见[27]。《医碥》中曾云“郁则不舒，则皆肝木之病矣”。《古今医统》认为“郁为七情不舒，遂成气结，即郁日久，变生多端”。清代《张氏医通》中提出郁证多缘于“志虑不伸，而气先受病”。历代医家认为郁病的首要基本病机主要是肝气郁结，忧思郁虚、愤感恼怒、精神刺激均可使肝失条达，气机不畅，以致肝气郁结，而成气郁；由气及血，气不行则血郁；气滞湿阻，聚而成痰，可致痰郁；气有余便是火，可致火郁；气滞水不行，湿气停留，可成湿郁；气滞痰湿不化则食积难消可成痰郁、食郁[28]。患者气机不畅进而导致持续的情绪低落，其病位主要在肝，肝气郁结常为MDD发病早期的证候，临床治疗以疏肝解郁调神方法为主。针刺治疗肝气郁结型MDD以肝经、督脉选穴为主，常用选穴为百会、内关、太冲等，部位以头部及四肢选穴为多。百会为肝经与督脉交会之处位居巅顶，有理气调肝、醒神功效；太冲为肝经原穴，主“胸胁支满……终日不得太息”，配合谷为内关等有镇静安神、平肝熄风之功。

已有研究发现，MDD 早期治疗可改善患者生存质量，达到临床缓解甚至痊愈，因此，探讨疾病的早期干预治疗，对防止其发展为重度抑郁，以及降低经济负担、提高患者身心健康水平具有重要的现实意义。Judd 等[29]对371 名抑郁症患者进行10 年随访研究发现，患者的社会、心理、生活功能等不良事件的发生及加重的概率会随着抑郁症状逐级提高，并认为MDD的治疗应该从早期进行持续干预治疗。有研究表明，早期干预治疗对轻度MDD患者的疗效显著，抑郁情绪及症状明显缓解[30]。Zunkel[31]研究认为，医生及患者都应该在更早期警揚抑郁相关症状及体征，早期识别与干预治疗抑郁症状对疾病的治愈起着非常重要的作用，同时研究者认为非药物治疗与一般药物治疗相比，非药物治疗分副作用更小，患者的接受程度更高[32]。有研究者发现基于抑郁症状2 周内的改善程度，可以预测患者12周后的治疗结果，并且发现该预测结果具有高敏感[33]性。有研究发现早期“疏肝调神”针法对于轻度抑郁的治疗可在第3 天起效，并对睡眠症状的改善有着突出的作用，说明对于早期MDD 的治疗，针刺干预能够提高药物治疗的有效性，能起到快速抗抑郁的效果，在综合改善抑郁情感症状、认知症状、躯体症状方面起到十分重要的作用[34]。从治未病的思想看，倘若能寓防于治，在早期抑郁阶段就予以治疗，即可减轻医疗负担，防止因失治误治延误病情[35]。肝气郁结常为MDD发病早期的证候，因此笔者认为早期干预肝气郁结型MDD可提高疗效，改善患者病程预后。

针刺治疗通过多系统与多靶点来进行整体调节，进而起到改善抑郁情绪、并改善抑郁相关失眠症状、疼痛症状、消化道症状及心血管系统相关症状[9]。对针刺治疗MDD 的相关作用机制研究也在近年来取得了一定进展。在神经递质方面，韩兴军等[36]观察针刺治疗抑郁大鼠，海马与尾壳核区神经递质含量变化情况，发现针刺治疗可不同程度的上调抑郁大鼠多巴胺的含量。丁宁等[37]对抑郁大鼠行针刺治疗后测定额叶皮质5-羟色胺、色氨酸含量、5-羟色胺受体功能，进而发现针刺干预治疗MDD 的可能途径之一是改善5-羟色胺受体功能紊乱。在神经可塑性方面，卢峻等[38]针刺百会、内关穴后检测到在抑郁大鼠额叶皮层中胶质原纤维酸性蛋白mRNA 和胶质原纤维酸性蛋白的表达升高，星形胶质细胞形态改善，表明针刺可能通过调节额叶皮层胶质原纤维酸性蛋白表达、修复星形胶质细胞损伤，进而发挥抗抑郁作用。郭郁等[39]发现针刺治疗干预可通过抑制抑郁模型大鼠海马c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信号转导通路的作用，进而起到保护神经细胞的作用[40]。李翔等[41]利用非靶向代谢组学探究抑郁大鼠模型的代谢产物，发现电针可能通过脂质代谢、氨基酸代谢和生物素降解与代谢等代谢途径改善大鼠抑郁症状。

本研究将针刺疗法与单用抗抑郁药进行比较，采用HAMD 评分、中医证候量表评分、有效率及副反应量表评估疗效及安全性，并考虑纳入文献中对照组较多采用盐酸氟西汀，故比较了针刺疗法与单用盐酸氟西汀的有效率。在HAMD 评分方面，比较针刺疗法治疗肝气郁结郁病患者抑郁症状的疗效。总体结果说明针刺疗法在降低肝气郁结型MDD 患者HAMD 评分方面比单用抗抑郁药效果显著。在中医证候量表评分方面，分析发现针刺在降低肝气郁结型MDD患者中医证候量表评分方面比单用抗抑郁药效果显著。在HAMD 量表评分有效率方面，结果说明针刺在治疗肝气郁结型MDD患者有效率优于单纯使用抗抑郁药，并根据针刺疗法与单用盐酸氟西汀比较中的结果表明针刺在降低肝气郁结MDD 患者HAMD 量表评分有效率方面比单纯使用盐酸氟西汀的治疗效果好。在TESS 评分方面，分析显示在治疗肝气郁结型MDD 患者中，针刺治疗副反应量表评分明显低于单纯抗抑郁药治疗，具有较好的安全性。

然而，目前研究仍存在以下问题：大多数文献异质性较高，不能准确找到异质性的来源。分析文献，可能与以下4点有关：①样本之间存在差异，患者病程及社会环境可能导致不同研究结果。②纳入的文献数量少，且样本数量较小，文献质量较差。③纳入的文献均提示试验组疗效与对照组相比存在统计学差异，这表明无法完全排除存在发表偏倚。④不能明确在搜索文献过程中无重要文献遗漏。结合上述，本次研究筛选出的高质量文献较少导致部分文献结果可能存在误差，进而使研究结果产生偏倚。

综上所述，当前证据表明，针刺治疗具有改善肝气郁结型MDD 抑郁症状，并具有更好的安全性。通过本文的研究，认为针刺治疗可以作为一种安全有效的治疗肝气郁结型MDD 患者的治疗方法。除此之外，由于本次纳入研究质量不高，今后应进一步加强对针刺治疗肝气郁结型MDD 的高等级证据的研究。