坤宝丸治疗更年期综合征临床疗效和安全性Meta 分析*

刘 辽，程 玲，漆 也，刘吉峰

（1.四川省德阳市旌阳区中医院，四川德阳 618000； 2.四川大学华西医院，四川成都 610031）

绝经是女性的自然生理现象，伴随的绝经前和绝经后症状会极大地影响女性日常活动和生活质量［1］。更年期症状的发生率和严重程度与各种因素有关，包括生理因素（即生殖激素和遗传）、社会文化特征（即国家、种族和年龄）、健康状况（即慢性病、超重或肥胖）和生活方式（即饮食、体育活动、吸烟和饮酒）［2-4］。更年期综合征传统疗法包括雌激素和孕激素的激素替代疗法。起效快，停药时易复发，且药品不良反应（ADR）发生率较高，可导致血栓形成、中风和卵巢癌的发病率升高［5-6］。中药汤剂和中成药已广泛用于更年期综合征［7-8］，但既往研究结果不一致，仍缺乏对坤宝丸用于更年期综合征有效性和安全性的高质量证据。为此，本研究中比较了坤宝丸与其他药物的有效性与安全性，为临床实践提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：1）研究对象。符合更年期综合征的诊断标准［9-10］。2）研究类型。随机对照试验（RCT）。3）干预措施。纳入研究对照组采用替勃龙、更年安、戊酸雌二醇+谷维素、维生素B1+谷维素+氟桂利嗪、戊酸雌二醇+醋酸甲羟孕酮、刺五加注射液等治疗，观察组采用坤宝丸单用或联合戊酸雌二醇+ 甲羟孕酮、刺五加注射液治疗。4）结局指标。主要结局指标为①临床疗效，根据治疗前后的临床表征及相关理化检查判断疗效。次要结局指标包括②更年期临床症状调查表（Kupperman）评分，③卵泡刺激素（FSH），④促黄体素（LH），⑤雌二醇（E2），⑥ADR。

排除标准：动物实验；重复发表；数据不完整或错误，无法进行数据合并；非中、英文文献。

1.2 检索策略

采用计算机检索PubMed，The Cochrane Library，EMbase，Web of Science 及中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang）数据库，搜集有关坤宝丸治疗更年期综合征的有效性和安全性的PCT，检索时限为自建库起至2022 年12 月31 日。根据纳入标准筛选文献；并手工检索，补充相关文献。中文检索词为“坤宝丸”“更年期综合征”“围绝经期综合征”“绝经期综合征”“经断前后诸证”“绝经前后诸证”；英文检索词为“kunbao”“kun bao”“peri-menopausal syndrome”“Climacteric syndrome”“Menopause”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位评价员独立筛选文献和提取资料并交叉核对，如遇分歧可讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，排除不相关文献后进一步阅读摘要和全文再判定是否纳入。

资料提取：1）纳入研究的基本信息。包括研究题目、第一作者、发表期刊、发表时间等。2）研究对象的基线特征、干预措施、疗程、失访或退出情况。3）结局指标和结果测量数据。

1.4 偏倚风险评价

采用Cochrane 偏倚风险评估工具2.0（ROB2）进行方法学质量评价。

1.5 统计学处理［11］

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）分析，连续性变量均采用加权均数差（MD）或标准化均数差（SMD）分析，以95%置信区间（95%CI）表示。按对照组的用药种类行亚组分析。采用χ2检验分析研究间的异质性，若P>0.1 且I2≤50%，认为组间无显著差异，则采用固定效应模型分析；反之，认为组间差异显著，则采用随机效应模型分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

初检共获得相关文献129 篇，经逐层筛选，最终纳入13篇文献［12-24］，涉及1 590例更年期综合征患者，其中观察组803例，对照组787例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本特征

结果见表1。其中，1 篇文献［15］治疗组的给药剂量存疑，可能与给药剂量错误或文献印刷错误相关。

表1 纳入文献基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

2.3 偏倚风险评价

除1 篇文献［14］存在数据结果不全和高风险偏倚外，其余文献均为中等风险偏倚。详见图2。

图2 纳入文献偏倚风险评价Fig.2 Risk assessment of the bias of the included studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床疗效

坤宝丸单用组vs对照组：按对照组的用药种类进行亚组分析，坤宝丸单用组与戊酸雌二醇+ 谷维素组比较，共纳入3项研究［17-19］。异质性检验结果显示，I2=77%且P= 0.01，存在明显异质性，采取逐一剔除研究的方式，未明确导致异质性的原因，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，坤宝丸单用组与对照组无显著差异［RR= 1.09，95%CI（0.95，1.25），P= 0.20］。坤宝丸单用组与替勃龙组比较，共纳入4项研究［12-15］。结果显示，坤宝丸单用组与对照组无显著差异［RR=1.03，95%CI（0.97，1.09），P= 0.38］。坤宝丸单用组与更年安组比较，仅纳入1 项研究［16］。结果显示，坤宝丸单用组与对照组无显著差异［RR=1.14，95%CI（0.93，1.40），P=0.22］。坤宝丸单用组与氟桂利嗪+谷维素+维生素B1组比较，仅纳入1 项研究［21］。结果显示，坤宝丸单用组的临床疗效显著高于对照组［RR= 1.75，95%CI（1.38，2.22），P<0.000 01］。详见图3 A。

A.坤宝丸单用组vs 对照组 B.坤宝丸联用组vs 对照组图3 坤宝丸治疗更年期综合征临床疗效的Meta分析森林图A.Kunbao Pills monotherapy group vs.control group B.Kunbao Pills combination group vs.control groupFig.3 Meta - analysis plot：Clinical efficacy of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

坤宝丸联用组vs对照组：按对照组的用药种类进行亚组分析，坤宝丸联用组与戊酸雌二醇+ 甲羟孕酮组比较，共纳入2 项研究［22-23］。异质性检验结果显示，I2=0%且P=0.75，故采用固定模型进行Meta 分析。结果显示，坤宝丸联用组的临床疗效显著高于对照组［RR= 1.18，95%CI（1.03，1.34），P= 0.01］。坤宝丸联用组与刺五加组比较，仅纳入1 项研究［24］。结果显示，坤宝丸联用组的临床疗效显著高于对照组［RR=1.20，95%CI（1.08，1.33），P=0.000 7］。详见图3 B。

2.4.2 Kupperman 评分

按对照组的用药种类进行亚组分析，坤宝丸单用组与戊酸雌二醇+ 谷维素组比较，共纳入2 项研究［17-18］。异质性检验结果显示，I2=94%且P<0.000 1，存在明显异质性，采取逐一剔除研究的方式，未明确导致异质性的原因，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，两组患者Kuppeman 评分变化无显著差异［MD=2.60，95%CI（-2.33，7.53），P=0.30］。坤宝丸单用组与结合雌激素+甲羟孕酮组比较，仅纳入1项研究［20］。结果显示，两组患者Kuppeman 评分变化无显著差异［MD=3.49，95%CI（-0.27，7.25），P=0.07］。坤宝丸单用组与替勃龙组比较，仅纳入1项研究［14］。结果显示，坤宝丸单用组的Kuppeman 评分显著低于对照组［MD= -6.0，95%C（I-7.72，-4.28），P<0.000 01］。详见图4。

图4 坤宝丸治疗更年期综合征Kupperman的Meta分析森林图Fig.4 Meta - analysis plot：Kupperman score of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

2.4.3 FSH

坤宝丸单用组vs对照组：按对照组的用药种类进行亚组分析，坤宝丸单用组与替勃龙组比较，共纳入4 项研究［12-15］。异质性检验I2=92%且P<0.000 1，存在明显异质性，采取逐一剔除研究的方式，发现异质性是来源于张晓［13］的研究，剔除后异质性检验I2=0%，分析发现其生化指标结果无治疗前的基线数据，故以治疗后的数据为最终数据合并分析存在一定风险。对其余3 项研究采用固定效应模型分析，结果显示，两组降低FSH 水平差异显著［MD= -19.39，95%CI（-25.81，-12.98），P<0.000 01］。采用谨慎的态度不去除，采用随机效应模型合并分析，结果显示，两组无显著差异［MD= -13.45，95%CI（-27.50，-0.60），P=0.06］。因此，尚不能得出坤宝丸单用组与对照组间的优劣。坤宝丸单用组与戊酸雌二醇+谷维素组比较，共纳入3项研究［17-19］。异质性检验结果显示，I2=83%且P<0.000 1，存在明显异质性，采取逐一剔除研究的方式，未明确导致异质性的原因，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，两组无显著差异［MD= - 3.39，95%CI（- 8.46，1.67），P= 0.19］。坤宝丸单用组与结合雌激素+ 甲羟孕酮组比较，仅纳入1 项研究［20］。结果显示，两组无显著差异［MD= - 1.29，95%CI（ - 23.07，20.49），P=0.91］。详见图5 A。

A.坤宝丸单用组vs 对照组 B.坤宝丸联用组vs 对照组图5 坤宝丸治疗更年期综合征卵泡刺激素的Meta分析森林图A.Kunbao Pills monotherapy group vs.control group B.Kunbao Pills combination group vs.control groupFig.5 Meta - analysis plot：Follicle - stimulating hormone of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

坤宝丸联用组vs对照组：共纳入1项［24］研究。结果显示，坤宝丸联用组FSH 显著低于刺五加组［MD=-25.70，95%CI（-33.22，-18.18），P<0.000 01］。详见图5 B。

2.4.4 LH

坤宝丸单用组vs对照组：按对照组的用药种类进行亚组分析，坤宝丸单用组与替勃龙组比较，共纳入4项研究［12-15］。异质性检验结果显示，I2=87%且P<0.000 1，存在明显异质性，采取逐一剔除研究的方式，发现异质性是来源于张晓［13］的研究，剔除后的异质性检验结果显示，I2=36%，对其论文进行探究发现，其生化指标结果无治疗前的基线数据，故采用治疗后的数据为最终数据合并分析存在一定风险。对其余3项研究采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，两组降低LH水平差异显著［MD= - 6.94，95%CI（- 9.83，- 4.06），P<0.000 01］。采用谨慎的态度不去除，采用随机效应模型合并分析，结果显示，两组无显著差异［MD= - 4.46，95%CI（- 9.82，0.90），P= 0.10］。存在结果不一致的情况，不能得出坤宝丸单用组与对照组在降低LH 孰优孰劣的结论。坤宝丸单用组与戊酸雌二醇+ 谷维素组比较，共纳入2项研究［17，19］，结果显示，两组无显著差异［MD= -0.74，95%CI（-3.01，1.53），P=0.52］。详见图6 A。

A.坤宝丸单用组vs 对照组 B.坤宝丸联用组vs 对照组图6 坤宝丸治疗更年期综合征促黄体素的Meta分析森林图A.Kunbao Pills monotherapy group vs.control group B.Kunbao Pills combination group vs.control groupFig.6 Meta - analysis plot：Luteinizing hormone of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

坤宝丸联用组vs对照组：共纳入1项［24］研究，结果显示，坤宝丸联用组LH 水平显著低于对照组［MD=-11.20，95%CI（-12.05，-10.35），P<0.000 01］。详见图6 B。

2.4.5 E2

坤宝丸单用组vs对照组：按对照组的用药种类进行亚组分析，坤宝丸单用组与替勃龙组比较，共纳入4 项研究［12-15］。异质性检验结果显示I2= 98%且P<0.000 1，存在明显异质性，采取逐一剔除研究的方式，发现异质性是来源于张晓［13］的研究，剔除后的异质性检验结果显示I2= 0%，阅读文献后发现其生化指标结果无治疗前的基线数据，因此采用治疗后的数据为最终数据合并分析存在一定风险。故对其余3 项研究采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，两组提高E2水平差异显著［MD= - 9.49，95%CI（- 10.09，- 8.88），P< 0.000 01］。采用谨慎的态度不去除，采用随机效应模型合并分析，结果显示，两组差异显著［MD= -7.00，95%CI（-11.44，-2.56），P=0.002］，结果比较稳健，提示坤宝丸单用组提高E2水平的效果优于替勃龙组。与戊酸雌二醇+谷维素组［MD=1.79，95%CI（- 1.36，4.94），P= 0.27］，结合雌激素+ 甲羟孕酮组［MD=33.58，95%CI（-9.13，76.29），P=0.12］相比，坤宝丸单用组提高E2水平无显著差异。详见图7 A。

A.坤宝丸单用组vs 对照组 B.坤宝丸联用组vs 对照组图7 坤宝丸治疗更年期综合征雌二醇的Meta分析森林图B.Kunbao Pills monotherapy group vs.control group B.Kunbao Pills combination group vs.control groupFig.7 Meta - analysis plot：Estradiol of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

坤宝丸联用组vs对照组：共纳入1项［24］研究，结果显示，刺五加组和坤宝丸联用组降低E2水平无显著差异［MD= - 5.30，95%CI（- 12.47，1.87），P= 0.15］。详见图7 B。

2.4.6 ADR

共纳入7 项研究［12-14，18-20，24］，因药物研究方案不一致，未作合并分析，仅作描述性分析。刘琪［12］的研究报道了对照组有1 例头晕，1 例阴道出血，2 例体质量增加；观察组1 例腹胀、便秘，经对症处理后症状缓解。张晓［13］的研究报道了对照组有3 例头晕，2 例阴道出血，2 例体质量增加，3 例腹胀、便秘；观察组1 例头晕，1 例腹胀、便秘，未描述处理方式。郭睿等［18］的研究报道了观察组治疗期间未发现ADR；对照组出现乳房胀感3 例，恶心1例，停药后消失。杨海泉等［24］的研究报道了观察组发生4例ADR，其中2例头晕，1例阴道出血，1例体质量明显增加；对照组发生3 例ADR，其中头晕1 例，体质量明显增加2 例。郑志凌［19］的研究报道了对照组发生6例ADR，其中血压升高3例，轻度头痛2例，轻度甘油三酯升高1例；观察组发生2例ADR，表现为轻度纳差。杨建土［14］的研究报道个别患者出现头晕、阴道出血、体质量增加等，但无数据；AZIZI等［20］的研究中未出现任何ADR。

3 讨论

中医将更年期综合征归属“绝经前后诸证”“郁证”“脏躁”。妇女七七，肾气渐衰，天癸将竭，冲任二脉空虚，精血亏乏，脏腑失去濡养，加之情志因素，阴阳失调，脏腑之间失去平衡而发病［25］。补肾，是中医治疗更年期综合征的基本原则［26］。坤宝丸由女贞子（酒炙）、菟丝子、枸杞子、龟甲、熟地黄、当归、白芍等23 味中药材组方，具有滋补肝肾、养血通络功效［27］，适用于肝肾阴虚所致烘热汗出、心烦易怒、少寐健忘、头晕耳鸣、口渴咽干、四肢痠楚等证，临床常用于更年期综合征的治疗，作用机制可能与下调卵巢组织结缔组织生长因子、转化生长因子、干细胞因子的表达，从而减轻卵巢纤维化损伤有关［28］。

本研究结果显示，按对照药物进行亚组分析，坤宝丸单用组在临床疗效、Kupperman 积分、升高E2方面显著优于部分对照组，但总体分析尚不能得出坤宝丸单用组与对照组孰优孰劣。考虑到对照组大多为替勃龙、戊酸雌二醇、甲羟孕酮等雌激素、孕激素类药物，说明坤宝丸治疗效果与雌激素、孕激素类药物相当。坤宝丸联用组在临床疗效、Kupperman 积分、降低FSH 和LH 方面均显著优于对照组。坤宝丸的ADR 主要为腹胀、便秘、头晕、阴道出血、体质量增加等，患者均能耐受，无退出病例。但本系统评价存在以下局限性：1）大多纳入研究随机方法不明确，均未提及分配隐藏、盲法等，可能导致实施、测量偏倚风险；2）针对部分结局指标，由于纳入研究方案、数据报道等不一致等原因，未能进行定量分析，可能影响结果的准确性；3）纳入研究进行了亚组分析，但仍存在异质性，可能与纳入研究病例的基础疾病、诊断标准、激素指标的监测方法、药物的使用剂量、疗程等不一致有关，但仍需要更多证据验证；4）无研究报道失访或退出情况。

综上所述，坤宝丸治疗更年期综合征安全、有效，在临床疗效、Kupperman 评分、激素指标等改善效果方面与激素类药物相当甚至更优。但由于纳入研究存在数量及质量的限制，仍需更多高质量研究进一步验证。