氮掺杂荧光碳点的合成及其生物应用进展

叶雪丽 赵莎莎 吴惠霞

DOI： 10.3969/J.ISSN.1000-5137.2024.01.013

收稿日期： 2023-11-01

基金项目： 上海市自然科学基金（20ZR1441400）

作者简介： 叶雪丽（1998—）， 女， 硕士研究生， 主要从事纳米生物材料等方面的研究. E-mail：13777607920@163.com

* 通信作者： 吴惠霞（1972 —）， 女， 教授， 主要从事纳米生物材料等方面的研究. E-mail：wuhuixia@shnu.edu.cn

引用格式： 叶雪丽， 赵莎莎， 吴惠霞. 氮掺杂荧光碳点的合成及其生物应用进展 ［J］. 上海师范大学学报 （自然科学版中英文）， 2024，53（1）：97?106.

Citation format： YE X L， ZHAO S S， WU H X. Synthesis and biological application progress of nitrogen doped fluorescent carbon dots ［J］. Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences）， 2024，53（1）：97?106.

摘  要： 杂原子掺杂碳点因其优异的性能而备受关注，其中以氮掺杂碳点（N-CDs）的研究最为广泛. N-CDs相较于普通碳点（CDs）具有更高的量子产率和发光性能. 优良的水溶性、低毒性、令人满意的生物相容性和良好的组织通透性，令其在生物分析检测、抗菌剂、生物医学成像和疾病治疗中显示出了巨大的应用前景. 文章简述了N-CDs的相关性能、合成策略及其在生物医学领域的相关应用.

关键词： 氮掺杂碳点（N-CDs）； 合成方法； 生物医学应用

中图分类号： O 611.61    文献标志码： A    文章编号： 1000-5137（2024）01-0097-10

Abstract： In recent years， heteroatom-doped carbon dots have attracted much attention due to their superior performances， among which nitrogen-doped carbon dots（N-CDs） have been most widely studied. N-CDs have higher quantum yields and luminescent properties compared to ordinary carbon dots. Due to their excellent water solubility， low toxicity， satisfactory biocompatibility， and good tissue permeability， N-CDs have shown great application prospects in biological analysis and detection， antibacterial agents， biomedical imaging， and disease treatment. Herein， the relevant properties and synthesis strategies of N-CDs and related applications in the biomedical field have been briefly reviewed.

Key words： nitrogen-doped carbon dots（N-CDs）； synthesis methods； biomedical applications

0  引 言

氮掺杂碳点（N-CDs）属于杂原子掺杂碳点中的一类，相较于非氮掺杂碳点，其更优异的光致发光（PL）性、生物相容性以及更高效的光热转换性等特性极大地激发了研究者们的兴趣. 氮（N）与碳（C）相邻，是杂原子掺杂碳点研究中使用最广泛的元素. 氮具有5个价电子，并且易于与碳键合，氮的电负性（3.04）比碳（2.55）强，因而其相较于其他元素更容易取代碳原子并嵌入到碳骨架中［1-2］. 此外，氮掺杂可以调节材料的导电性、光学性能和磁性等，提高碳点（CDs）的催化活性. 氮原子被掺杂到CDs中存在8种可能的鍵合构型，并且每种结构对功能材料的电子传输性能存在不同影响［3-5］. 如图1所示，其中吡啶-N、吡咯-N和石墨-N是3种最常见的掺杂形式. 吡啶-N和石墨-N掺杂同属于sp2杂化，吡啶-N掺杂通常氮原子位于CDs的边缘或缺陷处，提供电子，连接2个碳原子［6］，而吡咯-N掺杂属于sp3杂化［7］. 此外，吡啶-N引起的环亚胺增加可以进一步增强碳核的共轭体系，增强荧光强度［8］. 吡咯-N使2个电子键合，它可以单独参与质子化过程并导致荧光增强［9］. 石墨-N能够通过取代反应结合到碳网的六元环结构中，提高CDs的光转换性能［5］. 根据合成方法和前驱体的不同，还可能形成其他类型的氮原子，如氨基、氮氧化物等［10-11］. 但无论合成过程如何，系统中都包含一种以上的氮原子，这使评估每种氮对其特定化学和物理性质的贡献具有挑战性. 无论氮掺杂的类型和数量如何，通过各种合成方法调控其光电性能，使N-CDs与未掺杂的CDs相比具有一定的优异性和独特性［10-11］.

图1 N-CDs的类型. （a） N-CDs的示意图； （b） N-CDs中氮掺杂剂的类型； （c） N-CDs中存在的多种潜在的含氮官能团［12］

利用杂原子掺杂技术合成N-CDs作为调节CDs荧光性质最有效的手段，为开发高性能荧光CDs并拓展其在某些特定领域的应用提供了可能［10］. N-CDs不仅继承了CDs的PL性能、小尺寸效应、氧化还原等特征，同时还具备更高的量子产率，以及更优异的光热转化效率［10-11］. 目前，N-CDs在生物检测分析、医学成像、疾病治疗、抗菌剂和生物催化等生物领域都得到了广泛的应用.

1  N-CDs的特性

N-CDs因其复杂多元的内在氮掺杂碳核结构和表面化学基团的多样性而拥有更高的PL量子产率（PLQY）、抗光漂白性等光学特性，以及良好的生物相容性和高效的经济性.

1.1 N-CDs的光学特性

N-CDs具备众多光学优异性，包括荧光发光、磷光发射、上转换发光和电化学发光等，其中，最引人注目的是PL. 通过基于N-CDs的模型进行了理论计算，结果表明：石墨-N会引起电子掺杂效应和减小电子能隙，从而引起吸收光谱的红移［13］. 氮掺杂是一种广泛使用的增强CDs光电功能的策略，如图2所示，基于相关机制可将N-CDs应用于光催化领域. MOSTAFA等［14］通过水热法处理、改变前驱体中柠檬酸与尿素的物质的量之比，合成了具有不同氮掺杂程度的多色CDs. 使用各种技术对所合成的氮掺杂的CDs进行表征，并探究了不同程度的氮掺杂对CDs在PL情况的影响，提出了不同氮掺杂程度的多色CDs相关结果的合理机制. 此外，关于N-CDs的其他发光特性，如双/多光子荧光、电化学发光和化学发光，也陆续被成功地揭示和探索［15］. N-CDs的不同光学特性使其在各个领域都得到了广泛的应用. NGUYEN等［16］采用连续热液流合成（CHFS）工艺，从生物质前体（存在氨的葡萄糖）中合成了高效氮掺杂碳量子点（N-CQDs）. 通过改变反应液中氨的浓度，优化CQD的光学特性. 与PLQY小于1%的不含氮的纯葡萄糖衍生CQD（g-CQD）相比，优化的N-CQDs显示，荧光发射特性显著增强，PLQY为9.6%，该N-CQDs作为纳米传感器对剧毒高污染铬（VI）的检测表现出出色的灵敏度，并观察到有效的PL猝灭. 优化的氮掺杂工艺证明了N-CQDs整体电子结构的有效调整，从而增强了其作为纳米传感器的光学特性和性能.

图2 CDs在光催化应用中的作用示意图［17］. （a） 碳点的导带电子转移到金属离子的空d轨道； （b） 电子从碳点的CB转移到金属离子的CB； （c） 荧光共振能量转移（FRET）； （d） 内部荧光缺陷

1.2 N-CDs的稳定性和抗光漂白性

光漂白是指在光照射的情况下荧光物质随时间延长而荧光下降的现象. 研发具有抗光漂白性的荧光CDs，使其荧光在持续的紫外光照射下不会迅速衰减俨然成为该领域的一大挑战. AYILOOR等［18］报道了将具有负电势的N-CDs组装在介孔分子筛SBA-15的中孔通道内，得到了一种复合材料SCDs-15，其显示出与N-CDs在水溶液中相似的蓝色荧光，并仍然保持其优异的化学结构、热稳定性和光稳定性. 即使在400 ℃热处理（环境气氛）后，SBA-15中的N-CDs固体仍会发出荧光. 此外，SCDs-15中的N-CDs对酸/碱溶剂具有显著的抗性. 这些有利的性能可以使N-CDs满足固态荧光材料的要求因而具有更广泛的应用性.

1.3 N-CDs良好的生物相容性

尽管金属原子掺杂可以改善CDs的多种性质，但较高浓度的金属离子对生物体仍然具有毒性，这是限制其发展的主要障碍［19］. 众多研究表明：N-CDs细胞毒性低，具有良好的生物相容性，可广泛应用于生物医疗领域. ATCHUDAN等［20］曾合成了一种氮掺杂石墨烯CDs，其表面存在负电荷，在水溶液中有良好的稳定性，并检测了其在相关细胞中的细胞毒性，结果表明：即使在高剂量（10.9 mg·mL-1）下，细胞存活率依旧处于较高水平，材料具有较低的细胞毒性和良好的生物相容性.

1.4 N-CDs的低成本及经济性

N-CDs的主要构成元素是碳、氢、氧和氮，其前驱体来源广泛，在自然界的分布和储量十分巨大，这为获得价廉的CDs提供了可能. 可持续、低成本和環境友好的生物质被用作形成N-CDs的前体. KANSAY等［21］报道了榄仁果实衍生的N-CDs在各种激发波长下发出不同的明亮荧光颜色. 该CDs对人结肠癌细胞HCT-116表现出高光稳定性、良好的生物相容性、极低的毒性和出色的细胞渗透性，可作为各种生物医学应用的潜在候选者. 这种将低成本/废弃的天然生物质转化为有价值产品的方式促进了经济和人类社会的可持续发展.

2  N-CDs的合成策略

利用天然生物质作为碳源能够更简便、更绿色快速地合成杂原子掺杂碳点，在众多原子中，氮被选为主要掺杂剂. 由于氮原子的大小与碳原子接近，掺杂后得到的CDs具有独特的光电性质，可导致CDs的荧光PL性质的显著变化. 如图3所示，传统的CDs一般合成方法主要分为自下而上合成法和自上而下合成法. 不同于传统的CDs合成方法的分类，根据反应前驱体和反应过程，将N-CDs的常用合成方法主要分为水热/溶剂热合成法、热解法和微波辅助法.

图3 CDs的一般合成方法： 自下而上合成法和自上而下合成法［22］

2.1 水热/溶剂热合成法

水热/溶剂热合成法是指将反应物置于密闭的水热反应釜中，碳源在这种高温高压环境中发生碳化，形成CDs的过程. 水热/溶剂热合成法是N-CDs所有合成方法中使用最为广泛和频繁的合成策略之一［23］. 水热法原料来源广泛，操作简单，可通过改变反应时间、温度和前驱体组成来实现CDs的表面化学修饰和杂原子掺杂，为实现CDs功能化制备和发光性能调控提供了便利. 如图4所示，PANG等［24］使用二乙烯三胺（DETA）作为氮源，木质素作为碳源，乙醇为溶剂，通过一种简便、绿色和大规模的溶剂热法合成了氮掺杂的石墨烯碳点. 高温高压环境下合成的氮掺杂的石墨烯碳点具有丰富的官能团和氮掺杂结构，并且具有高度石墨化、高量子产率、优异的荧光稳定性和长荧光寿命等特点，远优于传统工艺下获得的N-CQDs. 但是水热/溶剂热合成法需要高温高压的条件，存在对生产设备的依赖性较强的劣势.

图4 用一锅水热合成法从碱木质素加入DETA制备N-CQDs的示意图［24］

2.2 热分解法

热分解法是通过外部热量促进有机物的脱水和碳化，并将其转化为CDs的过程. 此类制备方法具有操作简单、无溶剂污染、前驱体来源广泛、反应时间短、生产成本低和生产规模大等优点［25］. RONG等［26］以氯化胍和柠檬酸作为反应前驱体，采用无需任何溶剂的一锅固相热解法制备了高荧光N-CDs. YUAN等［27］以葡萄糖和天冬氨酸为前驱体，采用高温热解法获得了N-CDs，其表面含有丰富的羟基、氨基和羧基.

2.3 微波辅助合成法

微波法制备CDs是通过微波加热使有机分子碳化的过程，这是近年来一种新颖、绿色和高效的合成方法. 其合成过程简单，与水热法相比，该方法对设备要求低，合成效率更高. 微波辅助法可以有效缩短反应时间，同时提供均匀加热，从而使量子点的尺寸分布均匀. 近年来，微波辅助合成法越发受到人们的关注，其使用频率仅次于水热合成法. CHINNU等［28］以尿素和葡萄糖为原料，借助家用微波炉，采用简便直接的微波辅助合成法得到了一种N-CDs，该CDs具有蓝色荧光，量子产率为14.9%. 此外，该CDs在药物四环素传感检测中表现出了优异的灵敏度和选择性. 微波辅助法是研究者们常用的方法之一，因其特殊的内加热方式，具有工艺简单、易操作、速度快、加热均匀、时间短、较为安全、环保和节能等许多优点，但这种方法在扩大量产的发展中还存在一定的进步空间.

3  N-CDs的生物应用研究进展

3.1 生物分析检测

N-CDs作为新型荧光纳米材料，为生物领域的荧光检测提供了巨大的潜力. 与传统分析方法相比，荧光检测具有快速、简单和高效的明显优势. N-CDs被广泛用以检测多种生物分子，包括氨基酸、谷胱甘肽、各种维生素、多巴胺以及与疾病和健康相关的蛋白质. 将N-CDs用于检测生物分子为疾病的诊断和早期预防提供了十分有价值的信息［29］. N-CDs检测的主要机制是：N-CDs表面含有多种官能团（羧基、羟基、氨基等），这些表面结构可以选择性地与被检测物通过电子转移、能量转移、氢键作用、静电作用和内滤效应等发生相互作用［30］，改变CDs的电子结构，影响激子的分布，改变激子的辐射和非辐射跃迁的速率，进而导致CDs荧光强度的变化，产生检测信号. TIWARI等［31］采用一步水热法分别合成了CDs和N-CDs，这2种CDs的量子产率分别为54.29%和89.82%. 为了进一步探究CDs和N-CDs作为荧光探针的灵敏度，还对不同生物成分对反应可能产生的干扰进行了研究和驗证，研究结果表明：碳基纳米材料及掺杂氮元素后的纳米结构具有高荧光性，它们在人体体液中多巴胺的实时光谱检测中表现出高选择性、高灵敏度和快速响应样品等特点，在神经系统疾病诊断中作为荧光探针具有巨大的潜力. EMAMI等［32］以螺旋藻和L-精氨酸为原料，采用一锅法水热处理制备了高效新型N-CDs荧光探针. 所制备的N-CDs表现出很高的稳定性、出色的光学性能、优异的生物相容性以及低细胞毒性. 与文献报道的其他纳米探针相比，N-CDs能够检测L-丙氨酸或L-组氨酸，检测限分别低至52.8 nmol·L-1和69.0 nmol·L-1，在0.5～50.0 ?mol·L-1范围内呈现良好的线性关系.

3.2 生物成像

生物成像是一种通过信号探针和检测器将生物活动直接可视化的技术. 疾病早期诊断的迫切需求推动了生物成像工具的快速发展. 在各种成像方式中，荧光成像由于其无创性、便利性和成本低而成为一种有效的临床诊断方法，由于N-CDs卓越的荧光发光性能、良好的生物相容性和低毒性，基于荧光CDs的生物成像技术成为探究生物体内微环境的有效手段之一. N-CDs通过功能化后，可与细胞内/外特定分子进行相互作用，实现细胞或细胞器的靶向成像. 如图5所示，ZHANG等［33］通过改变前驱体和催化剂的质量比合成了一种具有可调谐的光学性能的N-CDs，并将其用作生物成像探针. 因其成像速度快、滞留效应好，可以更好地在肿瘤区域聚集，该CDs实现了更全面、更高质量和更准确的肿瘤成像 . WAHEED等［34］以柠檬酸铵为原料合成了双发射氮掺杂荧光碳点. 这种CDs可用于对癌细胞的多色细胞成像. 此外，获得的N-CDs对15～90 ℃范围内的温度敏感，并显示出检测活细胞温度的潜力. ZHANG等［35］合成的N-CDs具有体积小、可发射亮绿色荧光、丰富的表面官能团、优异的荧光稳定性和良好的生物相容性等特点，是一种优秀的细胞成像试剂. N-CDs可以特异性地与核仁中的RNA结合，增强其荧光. 该研究表明：N-CDs可用于核仁在生物医学分析和临床诊断中的定向成像.

图5 通过1， 2， 4-三氨基苯和氢氧化钠合成具有可调光学能力的N-CQDs的示意图［33］

3.3 抗菌应用

N-CDs的独特光学性质、生物学性质和纳米级尺寸引起生物学家和毒理学家的关注. 其抗菌机制主要包括物理/机械破坏、活性氧（ROS）的生成、氧化应激、光催化作用和细菌代谢的抑制，从而导致细胞质的泄漏. 基于CDs的相关抗菌机制，MIAO等［36］报道的一种N-CDs具有低毒性、高生物相容性和超长寿命等特点，超长t1激发光子寿命很大程度上延长了t1态激发光子与O2的碰撞时间，延长了能量转移时间，提高了单线态氧（1O2）在溶液中的量子产率（0.63），是理想的光动力抗菌和抗癌纳米材料. 如图6所示，在365 nm的激发源下，CNDs可以通过光催化氧化将氧气转化为1O2，从而促进对革兰氏阳性杆菌（枯草芽孢杆菌）和革兰氏阴性杆菌（大肠杆菌）的杀伤作用，其对两者的杀菌率分别在94%和93%. SUNER等［37］以柠檬酸为碳源，以精氨酸为氮源，采用微波辅助合成的方法制备了氮掺杂精氨酸碳点（ArgCDss）作为光敏抗菌剂. 用乙基亚胺（EDA）、五亚乙基六胺（PEHA）和聚乙烯亚胺（PEI）作为不同的胺源对CDs进行修饰以提高其抗菌能力，其中用PEI修饰后的CDs具有最佳抗菌效果［38］.

图6 碳点在抗菌层面的应用. （a） N-CDs分别在光照/黑暗条件下对枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的抑制情况的电子照片；（b） 不同实验操作条件下对枯草芽孢杆菌的数量统计； （c） 不同实验操作条件下对大肠杆菌的数量统计［36］

3.4 纳米医学治疗

氮掺杂荧光碳点中存在的共轭碳结构能够实现可见光响应，具有良好的ROS产生或光热转换效果，这使N-CDs具备成为光敏剂的潜在优势，并能应用于光学治疗. 如图7所示，SUNER等［39］报道了由1，3，6-三硝基芘（TNP）和支化聚乙烯亚胺（BPEI）的含氮聚合物制备的在近红外（NIR）区域具有强吸收的氮掺杂CDs（NO-CDs）. 所制备的黑色NO-CDs具有高光稳定性和极好的生物相容性，不仅可以用作新的荧光显像剂，而且可以用作优良的体内光敏剂. 该团队从结构、光学特性、生物成像、体外光热效应等层面研究了NO-CDs的治疗效率. NO-CDs的低功率密度（0.8 W·cm-2）和高光热转换效率（η=38.3%）使其能够成为理想的治疗诊断剂，可实现体内的荧光成像和光热治疗. 此外，该团队还将N-CDs与声动力相结合，研究了N-CDs作为声敏剂在抗癌领域的应用效果［40］.

图7 NO-CDs的合成示意图［39］

4  总结与展望

氮作为一种掺杂剂，有助于改善CDs的光化学稳定性，同时也提高了CDs的生物相容性和其他物理化学性质，极大地推动了N-CDs在生物成像、纳米医疗、光学催化等领域的发展. 目前，由于N-CDs在合成过程中缺乏相关的合成反应机制的信息，无法对N-CDs中氮元素进行精确控制，特别是在选择生物衍生前驱体时，存在一定的困難. 近年来，以原子模拟为基础的相关计算研究以及使用分子类似物的合成系统优化有望为未来开发高性能氮掺杂荧光碳点提供更好的模型预测. 此外，如何控制CDs的大小和形状，以及它们的化学和热稳定性一直是个大挑战，需要系统的研究来确定影响CDs形态和稳定性的因素，以及研究关于N-CDs的光学和发光特性. 近年来，基于氮掺杂荧光碳点光学成像与光学治疗一体化的策略被广泛提出，与常见的含金属元素光学材料不同，N-CDs是一种无重金属的纳米材料，低毒性和高生物相容性使其在实际应用中获得了较大的成功，但提高氮掺杂荧光碳点的光学转换效率仍是目前CDs在光学医疗领域迫切需要解决的问题. 综上所述，近年来对于N-CDs研究正处于快速发展阶段，同时也面临着许多新的问题与挑战.

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（責任编辑：郁慧，顾浩然）