我国近视领域基础研究现状和国家自然科学基金资助布局思考：基于2014—2023年申请和资助情况分析

张小斌

作者单位：国家自然科学基金委员会医学科学部，北京 100085 (Email：zhangxb@nsfc.gov.cn)

近视是全球最常见的眼病，目前患病人数约26.2亿，其中高度近视约4.0亿，占全球人数的5.2%。预计到2050年，近视的患病人数将增至47.6亿，占全球人数的一半，而高度近视将增至9.4 亿，占全球人数的9.8%[1-2]。亚洲是全球近视的高发聚集地，中国现有近视患者多达5 亿，其中高度近视约有1亿[2]，防治形势异常严峻，任重而道远。

笔者将从近视的国情、发病机制的研究现状、国家自然科学基金近十年申请和资助情况逐步深入，探析近视基础研究领域的关键科学问题，如近视发生的本质问题、近视并发症的共性机制问题、近视及其并发症模型的构建问题等，探索近视领域未来研究方向。

1 中国近视的国情

在中国，近视具有“早发高发、程度重、并发症多”的鲜明特点，儿童青少年近视率高且高度近视占比大[3]，2020 年我国儿童青少年总体近视率高达52.7%，小学、初中和高中的近视率分别为35.6%、71.1%和80.5%，大学阶段高度近视更是高达19.5%[4]。习近平总书记2018 年作出重要指示，我国学生近视呈现高发、低龄化趋势，严重影响孩子们的身心健康，是一个关系国家和民族未来的大问题，必须高度重视，不能任其发展。近视及其并发症是影响我国黄金工作年龄人群视力的首位原因，导致大量的劳动力丧失和沉重的社会经济负担[5]。近视防控已成重要国策，深入探究近视及其并发症的发生、发展机制及防治策略，具有重要意义。

2 近视发病机制的研究现状

近视发病机制尚不明确，目前认为与遗传因素和环境因素的相互作用密切相关，也与氧化应激、炎症密不可分。其发病机制研究可概括为以下几个方面。

2.1 遗传学说

部分高度近视可由单基因变异引起[6]，更多的高度近视具有类似“多基因遗传”的规律。近视相关基因座（微效基因）单个作用不明显，通常通过多个微效基因的累积效应导致近视发生，是多基因遗传近视的发病机制。国际近视研究机构（International myopia institution，IMI）汇总了目前已报道的约200个近视相关微效基因，但仅有不到8%得到了进一步验证[7]。

2.2 环境调控学说

该学说是当前近视研究的热点之一，尤其是光的调节，包括光强、色谱、波长等，但研究主要关注光在近视进展中是否起作用，具体机制研究较少[7-8]。自感光视网膜神经节细胞可能通过独立的视觉信号传导通路调控角膜曲率变化、通过视黑素调控眼轴长度变化的双重机制参与近视发生[9]，但光的调节涉及了多种视网膜细胞和神经递质，其神经环路、环境与遗传的交互效应错综复杂，背后机制仍有待深入研究[10]。IMI发表的《近视危险因素报告》显示，户外时间、近距离工作等环境因素也和近视进展关系密切[11]。

2.3 视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说

眼球发育及近视人群全基因组关联研究均提示近视与光依赖性视网膜-巩膜信号转导有关。近距离工作等诱导近视的视觉信息可通过破坏视网膜多巴胺内稳态，引起脉络膜血流减少使巩膜缺氧，导致巩膜细胞外基质重塑，最终形成近视[12-16]。

2.4 炎症学说

研究显示，眼部微炎症可能是高度近视及其多种并发症的共同诱因，但具体机制仍有待深入探索[17-19]。

3 2014—2023年国家自然科学基金近视领域基础研究申请和资助情况分析

国家自然科学基金是我国基础研究资助的主渠道，其申请与资助情况代表了我国基础研究的方向和水平。2014—2023年，国家自然科学基金眼科学领域（代码H13）申请项目13 543项，资助2 021项，总体资助率14.9%。H1306代码（视觉、视光学与近视、弱视及眼肌疾病）项目申请1 443项，占总申请量10.7%，获资助164项，其中，近视领域基础研究项目申请共985项，获资助118项，含重点项目1项、联合基金重点支持项目1项、国家杰出青年科学基金项目1项、面上项目53项、青年科学基金项目48项及地区科学基金项目14 项，总体资助率12.0%，显著低于眼科学总体资助率。

3.1 研究方向分析

2014—2023 年近视领域申请的研究项目，按研究方向划分，遗传学说214 项（21.7%），环境调控学说206项（20.9%），视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说246项（25.0%），炎症学说29项（2.9%）。与近视相关的其他290项（29.4%）申请则为近视矫正手术或材料等相关基础研究。

分析近视领域基础研究申请项目的研究方向变迁，具有以下特点。①项目申请量大幅增加。从2014年的48项到2023年的157项，增幅227.1%，高于同期眼科学申请项目整体增幅146.3%（2014 年和2023 年眼科学整体申请项目数量分别为780 项和1 921项），可见研究热度持续增加。②遗传学说项目申请占比呈逐渐下降趋势，环境调控学说、视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说项目申请占比呈上升趋势，而炎症学说项目申请自2017 年开始逐渐增多。整体来看，2016—2017年可能是近视机制学说演替的一个转折点。③近10 年申请主要集中在环境调控和视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说，炎症学说有待更多关注。详见图1。

2014—2023 年近视领域基础研究资助项目按研究方向划分，遗传学说获资助14项，资助率6.5%（14/214项，前为资助项目数，后为申请项目数，下同），资助金额547万元；环境调控学说获资助29项，资助率14.1%（29/206项），资助金额1 508万元；视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说获资助38项，资助率15.4%（38/246项），资助金额1 995万元，含重点项目、联合基金重点支持项目、国家杰出青年科学基金项目各1项；炎症学说获资助5项，资助率17.2%（5/29 项），资助金额226 万元，均为2018年及之后获得资助。近视相关其他研究获资助32项，多为近视矫正手术或材料相关基础研究，资助率11.0%（32/290项）。见图2。

图1.2014—2023年国家自然科学基金近视领域基础研究申请项目的研究方向分布变迁情况

图2.2014—2023年国家自然科学基金近视领域基础研究获资助项目研究方向分布情况

由上可见2014—2023 年近视领域基础研究资助的特点：①约3/4 获资助项目聚焦于近视发病机制这一关键科学问题，1/4 聚焦于近视矫正手术或材料相关基础研究，说明国家自然科学基金对疾病机制研究极其重视；②获资助项目机制研究主要集中在环境调控学说和视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说，遗传学说获资助项目呈零散分布，而炎症学说作为新方向，目前获资助项目占比尚少，但按研究方向各自的资助率来看，则炎症学说>视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说>环境调控学说>遗传学说，表明了国家自然科学基金对前沿科学领域探索的鼓励和支持；③目前资助项目和资助金额较多的视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说，包含了重点项目、联合基金重点支持项目及国家杰出青年科学基金项目，其研究较为深入，假说验证也相对更完整。

3.2 近视领域基础研究地域及团队情况

申请量可一定程度上反映学术活跃度。2014—2023年近视领域基础研究的申请项目按地域划分，主要分布在上海（190项，资助27项）、浙江（155项，资助27项）、广东（104项，资助17项）和北京（104项，资助14项）。项目申请数量位居前列的依托单位主要为复旦大学（127项，资助20项）、温州医科大学（115项，资助27项）、中山大学（68项，资助11项）、首都医科大学（64项，资助8项）、上海交通大学（53项，资助6项）和中南大学（52项，资助5项）等。按研究团队划分，遗传学说研究团队主要有中山大学张清炯、丁小虎，电子科技大学石毅，中南大学胡正茂等；环境调控学说研究团队主要为复旦大学翁史钧、戴锦晖，首都医科大学李仕明，中山大学杨晓等；视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说研究团队主要为温州医科大学瞿佳、周翔天等，此研究方向获资助项目占该单位在眼科学领域获资助项目总数的56%；炎症学说研究团队包括复旦大学竺向佳，中国医学科学院北京协和医院龙琴等；近视矫正手术研究团队主要为复旦大学周行涛，天津医科大学王雁等。见图3。

4 近视领域基础研究存在的问题

我国现有近视患者多达5亿，2020年我国儿童青少年总体近视率高达52.7%，其中高度近视约有1 亿[2]，相对于巨大的防控和临床治疗需求，我国近视领域基础研究仍存在诸多问题。

4.1 近视领域基础研究的体量和深度与近视防治现状不匹配

首先，相对于巨大的防控和临床治疗需求，近视领域基础研究的体量较小，且研究深度不足、水平不高。从体量看，虽然病患人数巨大，但近十年国家自然科学基金近视领域项目申请量远低于病患数量较少的角膜及眼表疾病、晶状体与白内障、青光眼、视神经及视路疾病、视网膜脉络膜及玻璃体相关疾病等领域，总体资助率12.0%，远低于眼科学总体资助率（14.9%）；从研究深度看，虽然其基础研究形成了多个学说，但未形成突破性、引领性的成果，远不能揭示近视发生的本质问题。其次，近视的防治现状堪忧。我国近视人群基数庞大，发病率还在逐年飙升，现有的近视防控手段赶不上近视增长速度；目前临床上治疗近视的方法虽多，但大多并非得益于近视的基础研究，也难以从根本上逆转近视性眼球改变。面对严峻的近视及其并发症防治现状，我们应着力拓展近视基础研究的体量和深度，提高近视防治的研究水平，力图从根本上扭转这一窘境。

4.2 近视领域基础研究的人才队伍建设和资助强度不足

从近十年国家自然科学基金近视领域基础研究的团队情况可见，该领域基础研究的人力投入显著不足，具体体现在研究团队数量较小，区域分布上呈“上浙广北”集中，而在研究方向上又相对独立、缺乏深度交叉融合。在资金投入上，近十年国家自然科学基金眼科学领域共资助项目2 021 项，资助金额10.20亿元，其中近视领域获资助仅118项，仅占总资助数的5.8%（118/2 021项），资助金额仅5 510万元，占总资助金额的5.4%，平均每年仅资助551万。基于近视庞大的病患数量和对国人眼健康的巨大影响，加大对近视领域基础研究的资助强度，引导更多高水平临床学者和基础研究人员投身于近视领域的基础研究势在必行。

4.3 近视领域基础研究顶层设计尚需加强

近视领域基础研究顶层设计不足，研究方向分散，缺乏有组织的研究。一方面，目前近视机制研究学说很多，但各学说似各自为政、相对孤立，仅靠单一学说很难完整回答近视发生的本质；另一方面，以往的诸如遗传学说、环境调控学说和视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说，较难解释近视并发症的发生和共性问题。近视作为一种多因素相互作用、跨越全生命周期的眼病，其基础研究更应加强顶层设计，统筹考虑项目的层次和要素，追本溯源，统揽全局，立足于系统观、整体观，在更高层次上寻求问题的解决之道。

5 近视领域基础研究的关键科学问题

近十年来，近视领域基础研究方兴未艾，形成了多个学说，但却面临窘境：近视的防控赶不上近视人口的增速，近视的机制研究与临床上的“治本”脱节等等，近视屈光手术数量日益增长，虽降低了近视度数，却无法从本质上改变近视的眼球解剖特征，阻止不了近视相关并发症的发生发展，中国现有的庞大近视人群正在面对或仍将面对近视的各种并发症风险。因此，我们迫切需要回归近视防治的初心，思考该领域最关键的科学问题，为后续的研究工作指明方向。

5.1 近视发生的本质问题

目前近视的矫治仍以眼镜和手术矫正为主，但在降低其发病风险和并发症发生上仍束手无策，究其根源在于近视的机制未明。研究者提出了多种学说，但最根本的科学问题，即近视发生的本质是什么，仍没有理想答案。

单基因遗传只解释了部分高度近视，多基因遗传报道了众多基因位点，却难以独立解释近视发病。结合国家自然科学基金近视领域项目研究方向的变迁特点，遗传学说在2014—2017 年间占主导，但该学说存在以下局限性，一是验证困难，目前数百种基因位点，真正得到进一步研究验证的不到1/10；二是数据来源顾虑，全球权威数据库中可能混杂有高度近视样本，会增加观察者偏倚而掩盖真实的遗传差异，此外，各数据库分别建立于种族、年龄、性别和患病状态不同的群体，群体间基因频率差异可能很大，相应结果的跨群体适用性低；三是存在物种差异，动物模型与人的结果可能并不一致，基因验证结论存疑。

近视后又被认为是遗传和环境共同作用的结果。国际屈光不正和近视联合会（Consortium for refractive error and myopia，CREAM）研究指出，近年全球近视患病率的上升不能完全归因于遗传因素，部分基因位点与近距离工作存在交互[20]。全基因组-环境交互研究（Genome-environment-wide interaction studies，GEWIS）提示某些基因突变增加环境易感性[21]，但在不同地域和种族中同一环境因素对某种基因可能产生不同效应[22]。就目前而言，遗传与环境的交互对近视发病的本质问题，仍无法交出满意答卷。遗传和环境的交互错综复杂，想要完整描绘近视发病的遗传-环境调控网络，单靠某一个或几个团队十分困难，如何进一步优化科学基金资助布局，推动更多学者、更多学科参与甚至开展全球合作研究，值得思考。

近十年在国家自然科学基金的支持和深入研究下，视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说所提出的近距离工作导致视网膜多巴胺内稳态失衡、脉络膜血流减少、巩膜缺氧及重塑，最终导致眼轴延长和近视发展的机制假说，得到了较为完整的验证。然而，如从全局考虑，多巴胺是否仍是近视发生复杂调控网络中的冰山一角，其作为视网膜光信号转导的重要生理性神经递质，与其他神经递质、信号分子和视网膜外细胞是否有交互作用。此外，视网膜多巴胺-脉络膜血流-巩膜缺氧学说虽然解释了近视屈光度增加和眼轴延长的部分机制，但对近视多种并发症发生机制的解释，仍需进一步探索。

对于近视这一多因素相互作用的疾病，后续研究可能需要转变思路，不单是从遗传、环境单个点去钻井式深挖，而是要由点到面，变管中窥豹模式为全局观、系统观模式，进而探寻其共同的本质问题。

5.2 近视并发症的共性机制问题

近视的真正危害在于多种致盲性并发症，如白内障、黄斑病变、视网膜脱离及视神经病变等。目前，我国罹患近视人口基数庞大，如何防治各种并发症的发生发展，是另一个需要重点关注并亟需解决的问题。然而，既往研究较少关注并发症的机制研究，导致近视并发症的发生发展机制不明，难以进行有效防治。

一个值得关注的问题是，近视并发症的发生很难用近视发生的经典学说来解释。早发高度近视更容易发生各种眼部并发症，但目前报道的近视基因与黄斑病变、新生血管等并发症的发生却无明显关联，同时并发症的相关基因也与已知的近视基因无明显重合[23-24]。近视并发症的发生发展可能需要重新探索、思考。

炎症学说将近视并发症的时间累积效应纳入了考量，解释了多个并发症的共性问题，可能是未来较有前景的研究方向。竺向佳团队最新研究发现，高度近视眼-脑之间存在血眼、血脑屏障的破坏和单核细胞浸润的增加，可导致焦虑障碍[25]。其他研究也揭示，高度近视房水炎症稳态失衡与白内障术后囊袋收缩相关[26]，高度近视泪液单核细胞趋化蛋白-1水平与其黄斑病变程度相关[27]，高度近视玻璃体内炎症稳态失衡与新生血管生成等近视并发症有关[28]。可见，炎症在高度近视多种并发症中均扮演了重要角色，并可能相互关联。

炎症学说提示了高度近视可能同时存在眼内和眼外机制，聚焦某一特定并发症的研究难以窥其全貌，需要从全局观重新审视近视多种并发症，包括不同并发症机制之间的联系、眼内与眼外病理过程的相互影响等，探寻共性机制。

5.3 近视及其并发症模型的构建问题

近视及其并发症的机制研究一直缺乏理想模型。目前，眼库来源罹患近视及其并发症的人眼球标本极度匮乏，而传统的近视动物模型主要以屈光度改变和眼轴增长（小幅度）为表型，如形觉剥夺（睑裂缝合/遮盖）、光学离焦（凹透镜）及光诱导（频闪/单色光）等，这些模型的共同缺陷在于无法呈现近视的多种并发症表型[29]，阻碍了相关机制的深入研究。

虽然近年的研究报道了新模型，如低密度脂蛋白受体相关蛋白2敲除鼠模型，可表现出后巩膜葡萄肿和脉络膜萎缩表型，但小鼠模型缺少黄斑结构、感光细胞成分不同，仅能模拟一种后巩膜葡萄肿形态等等[30-31]，与人的物种差异不可忽视。除了动物模型，也有学者借助新技术，如干细胞和类器官等，希望从人体直接开发体外可用的研究模型[32-33]，然而由于近视及其并发症的根本机制未明，基于何种细胞、何种组织来源更是无据可循。更难的是，近视诸多并发症如白内障、新生血管、青光眼等很难在同一模型中体现，基于单一表型的模型开展并发症机制的研究，仍难摆脱管中窥豹的命运。建立近视及其并发症研究的理想动物或类器官模型，也是目前近视基础研究领域亟待解决的一个重要科学问题。

6 思考

我国近视早发高发、程度重、并发症多、病患数量庞大，矫治以眼镜和手术矫正为主，降低发病风险和并发症发生仍无好的手段，社会经济负担沉重，防治形势严峻。基于近十年国家自然科学基金近视领域项目申请与资助情况来看，相对于严峻的防控压力和巨大临床治疗需求，近视领域基础研究相对滞后，顶层设计欠缺，科学问题凝练不足，缺乏有组织的研究，最根本的科学问题，即近视发生的本质是什么，也没有理想答案。项目申请量偏少，资助率偏低，资助强度较小；研究队伍体量小，区域分布呈“上浙广北”集中趋势，研究方向相对独立且分散，缺乏深度交叉融合，未形成突破性、引领性的成果，研究水平尚需进一步提高。

面对严峻的近视及其并发症防治现状，国家自然科学基金将进一步加强顶层设计，统筹考虑项目的层次和要素，优化资助布局，加大资助力度，引导更多高水平临床学者和基础研究人员投身于近视领域的基础研究，既关注近视发生发展的机制，也关注近视并发症发生发展的机制，从全局观、系统观重新审视近视及其多种并发症，包括不同并发症机制之间的联系、眼内与眼外病理过程的相互影响等，探寻其共性机制，寻求问题的解决之道，着力提高近视及其并发症防治的基础研究水平，真正实现全生命周期的近视防治。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突