近视青少年配戴角膜塑形镜前后脉络膜生物参数的变化

张丹凤 王平 蔡劲锋 王梦如 胡晨曦 刘瑜 任小艳

作者单位：1上海爱尔眼科医院 上海爱尔眼科研究所，上海 200233；2上海希玛瑞视眼科医院，上海 200011

我国儿童青少年近视发病率高，且有低龄化、进展快的趋势[1]。近视快速进展伴眼轴长度（Axial length，AL）的过度增长，会导致眼后段的结构和功能的改变，尤其是进入高度近视阶段，极大概率会出现弥漫或局限的视网膜变薄萎缩，脉络膜变薄，视网膜脉络膜血液灌注减少[2]。角膜塑形镜可以有效控制AL增长，在配戴角膜塑形镜控制近视进展的青少年中，观察到AL缩短或增长延缓，同时脉络膜增厚，脉络膜血液灌注增加的现象[3-4]。由于脉络膜是视网膜和巩膜连接的中间层，其结构和功能的变化可能影响视网膜氧和营养物质的供应，及从视网膜到巩膜间的级联生物化学因子的生成和传递，最终影响眼球的生长变化。脉络膜的重要性越来越受到近视领域学者的关注。过去只有有创的吲哚青绿造影能观察到脉络膜的大血管，现在无创、高分辨率的光学相干断层扫描血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）能为同时观测脉络膜结构和微血管提供关键的技术支持。本研究利用OCTA技术检测近视青少年接受角膜塑形镜或框架眼镜矫正前后黄斑区脉络膜厚度及毛细血管密度变化，比较2种近视矫正方法前后脉络膜生物参数变化的差异，并分析其与AL变化间的关系，从而探讨脉络膜在近视控制机制中的作用。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①最佳矫正视力≥0.8；②等效球镜度（SE）≥-5.50 D，散光度<1.50 D；③双眼SE相差<1.00 D；④双眼固视好；⑤眼压<21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

排除标准：①近2周内使用过影响眼部及全身循环的药物；②曾经或正在使用阿托品滴眼液、多点离焦框架眼镜或多焦软镜、红光激光等其他控制近视的措施；③不能配合完成检查及随访；④眼部疾病和病理性改变、外伤、手术史；⑤全身循环系统疾病。

连续收集2020年7月至2022年10月在上海爱尔眼科医院视光门诊就诊的青少年近视患者99 例（99眼）。根据患者选择的近视矫正方式不同分为2组：对照组配戴单焦点框架眼镜，角膜塑形镜组配戴角膜塑形镜。本研究经过上海爱尔眼科医院伦理委员会批准（批号：SHAIER2020IRB01），遵循赫尔辛基宣言原则，在研究开始之前，获得研究对象及监护人的知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 常规眼部检查 所有纳入对象均完成详细的眼部检查。自然瞳孔下充分雾视后行主觉验光，得到屈光度，计算SE。采用IOLMaster 500（德国Carl Zeiss公司）测量AL。角膜塑形镜组患者需进行以下检查：荧光素钠试纸（天津晶明公司）和泪液检测滤纸（天津晶明公司）分别检查泪膜破裂时间和泪液分泌量，以排除干眼症；角膜内皮细胞计数仪（Topcon SP-3000P，日本拓普康公司）检查角膜内皮细胞密度和形态；角膜地形图仪（Pentacam 70700，德国达美康公司）检查角膜屈光状态、形态、高度等。

1.2.2 OCTA检查方法 所有纳入对象于戴镜前、戴镜后3个月在自然瞳孔下完成双眼黄斑OCTA检测。检查时间为13:00至16:00。由经验丰富的检查者操作RTVue-XR Avanti设备（美国Optovue公司），选择HD Angio Retina 6.0 mm及Enhanced HD line程序扫描，扫描时要求影像信号强度>50，扫描结束后系统自动生成黄斑区血流和结构图，判断图像质量，若有残余运动伪影予以重新扫描。Enface正面图像显示4个预设的分层区间：浅层视网膜毛细血管层、深层视网膜毛细血管层、外层视网膜、脉络膜毛细血管层。脉络膜毛细血管密度需计算得出，根据仪器说明选择flow工具，以黄斑中心为圆点，手动选定3 mm半径的圆形区域，系统自动给出血流面积和选定面积，用血流面积/选定面积得出该区毛细血管密度值。黄斑中心凹下脉络膜厚度在Enhanced HD line扫描的OCT图像上进行手动测量。

1.2.3 戴镜和随访方法 对照组：验配单焦点框架眼镜后，除睡眠时间外全天配戴，配戴后每3个月常规复查视力、屈光度等。角膜塑形镜组：按临床常规流程验配角膜塑形镜（中国台湾亨泰公司），保证配适良好，正式戴镜后，每晚睡眠时间配戴8～10 h，戴镜后1 d、1周、1个月、3个月，之后每3个月复查视力、角膜地形图，并通过裂隙灯显微镜检查眼前节。2组患者在戴镜前及戴镜后3个月均进行AL和黄斑区OCTA检测。

1.3 统计学方法

系列病例研究。采用SPSS 23.0统计软件进行分析。应用随机数字法选一眼进行分析。服从正态分布的定量数据采用±s描述，不服从正态分布的采用M（Q1，Q3）表示；定性数据应用相对数进行描述。2组间戴镜前后脉络膜生物参数、AL和变化量的比较采用两独立样本t检验，组内戴镜前后脉络膜生物参数、AL的比较采用配对t检验，性别比例的比较采用卡方检验。脉络膜毛细血管密度变化量和脉络膜厚度变化量的相关关系，以及各自与AL变化量、年龄、性别的相关关系应用Spearman相关分析。角膜塑形镜组脉络膜厚度变化量与AL变化量进行简单线性回归分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

最终纳入青少年近视患者99 例（99 眼），其中男47例，女52例，年龄6～17（9.9±3.5）岁。对照组47例（47眼），其中男21例，女26例，年龄10（9，12）岁；角膜塑形镜组52例（52眼），其中男26例，女26 例，年龄9（9，11）岁。2 组患者的年龄、性别比例差异无统计学意义（S=2554.00，P=0.148；χ2=0.28，P=0.597）。

2.2 2 组近视患者戴镜前后脉络膜生物参数、AL及变化量比较

在组间，戴镜前的脉络膜毛细血管密度、脉络膜厚度、AL 差异均无统计学意义（t=0.21，P=0.831；t=1.94，P=0.055；t=-0.75，P=0.455）；戴镜后的脉络膜毛细血管密度差异有统计学意义（t=-3.19，P=0.002），脉络膜厚度、AL差异无统计学意义（t=-0.05，P=0.959；t=-0.50，P=0.622）；戴镜前后的脉络膜毛细血管密度变化量、脉络膜厚度变化量、AL变化量差异均有统计学意义（t=-3.96，P<0.001；t=-5.79，P<0.001；t=2.46，P=0.016），见表1。

表1.对照组和角膜塑形镜组组间戴镜前后脉络膜生物参数、AL及变化量的比较Table 1.Comparison of choroidal biological parameters, axial length and changes between control and orthokeratology lenses groups before and after wearing lenses

在对照组内，戴镜前后脉络膜毛细血管密度、脉络膜厚度差异均无统计学意义（t=-0.34，P=0.736；t=1.73，P=0.091），AL差异有统计学意义（t=-13.41，P<0.001）。在角膜塑形镜组内，患者戴镜前后脉络膜毛细血管密度、脉络膜厚度、AL差异均有统计学意义（t=-5.15，P<0.001；t=-5.87，P<0.001；t=-3.70，P<0.001）。

2.3 戴镜前后脉络膜毛细血管密度及脉络膜厚度变化量的相关分析

在对照组和角膜塑形镜组组内，戴镜前后脉络膜毛细血管密度变化量与脉络膜厚度变化量、AL变化量、年龄、性别均无相关性（均P>0.05）。

在对照组内，治疗前后脉络膜厚度变化量与AL变化量、年龄、性别均无相关性（均P>0.05）。在角膜塑形镜组内，治疗前后脉络膜厚度变化量与年龄、性别无相关性（r=0.23，P=0.097；r=-0.22，P=0.110），与AL变化量呈负相关关系（r=-0.54，P<0.001）；以AL变化量为因变量Y，脉络膜厚度变化量为自变量X，模型Y=0.09764-0.00291X，模型检验F=28.88，P<0.001，回归系数t检验t=-5.18，P<0.001，决定系数R2=0.369，提示角膜塑形镜组近视患者脉络膜厚度增加可能是控制近视进展的保护因素。

3 讨论

角膜塑形镜是目前医学界公认的有效控制青少年近视的方法。配戴角膜塑形镜后，角膜中央区被压平，光线经过该区清晰聚焦于中心视网膜上，角膜旁中央区隆起变陡，形成光学离焦环，光线经过此环在周边视网膜前产生近视离焦现象，周边近视离焦诱导AL增长放缓甚至缩短[3]。在动物试验及人类临床研究中发现，施予负透镜造成远视性视网膜离焦后，脉络膜变薄，AL增长；而施予正透镜造成近视性视网膜离焦后，脉络膜变厚，AL缩短[4-5]。角膜塑形镜矫正近视的相关研究也观察到，AL增长放缓或者缩短的同时常伴有脉络膜增厚的现象，且这种现象在治疗期内持续存在[3-4,6-7]。由此可以推测脉络膜厚度变化可能与视觉刺激驱动的眼部生长和近视发展变化有关，而脉络膜是高度血管化的组织，脉络膜厚度变化又极有可能与脉络膜血流变化有关。Zhou等[5]在豚鼠的形觉剥夺近视实验中，发现豚鼠的脉络膜厚度与脉络膜血液灌注密切相关，且两者都与近视发展和回退双向关联。Zhang等[8]在豚鼠的3种近视模型研究中，也证明脉络膜厚度改变与脉络膜血液灌注改变强相关，且呈正相关关系。人类黄斑区是视网膜中心区域，对视觉刺激最敏感，有良好固视功能，该区的营养供应和代谢交换完全依赖脉络膜血液灌注，黄斑中心凹下脉络膜也是最厚的，因此黄斑区也是最佳的观测视觉刺激诱导脉络膜结构和血液灌注变化的区域。

已有较多临床研究观察到近视青少年在配戴角膜塑形镜的治疗期内黄斑中心凹下脉络膜厚度较治疗前增加[3,7,9]，然而关于配戴角膜塑形镜后脉络膜血流的研究却相对较少，近年来随着技术的进步和对脉络膜关注度的提升，血流相关的研究也在逐渐开展。王怡然等[10]检测到近视青少年配戴角膜塑形镜1个月后，黄斑区脉络膜厚度和脉络膜血管指数明显增加；Zhu等[11]的研究发现近视青少年配戴角膜塑形镜1周后，黄斑中心凹下脉络膜厚度、脉络膜血管指数与基线相比明显增加，且戴镜后1个月和3个月都稳定不变；Wu等[12]学者在近视青少年配戴角膜塑形镜1个月后，也监测到黄斑区脉络膜血管管腔面积和脉络膜厚度同时增加的现象；本研究也显示角膜塑形镜组患者戴镜3个月后脉络膜厚度、脉络膜毛细血管密度增加了，且角膜塑形镜组脉络膜厚度变化量及毛细血管密度变化量均高于对照组。以上临床研究中，虽然代表脉络膜血液灌注的指标各有不同，但结果都提示近视青少年配戴角膜塑形镜后黄斑区脉络膜血液灌注增加，与此同时脉络膜厚度也增加。

在豚鼠和人类的脉络膜血流研究中，发现血流影响脉络膜厚度的现象[5,8]。在颞侧睫状动脉横断的豚鼠实验中，颞象限的脉络膜血液灌注较基线明显减少，颞象限脉络膜厚度也减少，但鼻象限则没有，推测是由于脉络膜血液灌注减少所致[8]。人类在体研究中，血管扩张剂全身给药后，脉络膜血液灌注和脉络膜厚度会增加；而玻璃体腔注射贝伐单抗后，脉络膜血液灌注和脉络膜厚度会减少[5]。综合以上研究的结论，推测配戴角膜塑形镜矫正近视后，产生周边近视离焦的光学刺激，视网膜发生复杂的光化学反应，启动了从视网膜到巩膜间的生物调控因子的级联生成和传递，调控脉络膜各级血管快速扩张，引起血流增加，脉络膜增厚，改善巩膜缺氧，继而影响巩膜重塑，最终延缓AL增长。

本研究对于AL增长的分析结果也与类似研究[3,11]一致。本研究2组患者在戴镜3个月后的AL虽然较基线均增加，但角膜塑形镜组的AL增幅小于对照组。按照之前的推测，我们需要进一步验证2组AL变化量与各自脉络膜厚度变化量、脉络膜毛细血管密度变化量的相关关系，相关性分析显示对照组治疗前后AL变化量与脉络膜厚度变化量无相关性；而角膜塑形镜组治疗前后AL变化量与脉络膜厚度变化量呈负相关关系。Jin等[9]的研究发现在配戴角膜塑形镜后3个月的治疗期内，虽然AL变化不明显，但AL变化量与黄斑脉络膜厚度增加量呈负相关关系。Wu等[12]观察了近视青少年接受角膜塑形镜治疗1个月的脉络膜参数变化及1年的AL变化，应用多元线性回归分析数据显示戴镜后1个月的脉络膜血管腔面积变化量、脉络膜厚度变化量与戴镜后1年的AL变化量呈负相关关系。Zhu等[11]也监测了配戴角膜塑形镜3个月治疗期内脉络膜结构、血流及AL的变化，数据分析显示黄斑区脉络膜厚度变化量、脉络膜血管指数变化量均与AL变化量呈负相关，且脉络膜血管指数变化量与脉络膜厚度变化量呈正相关。本研究与上述研究均显示角膜塑形镜组AL变化量与脉络膜厚度变化量呈负相关关系。由此可见，脉络膜增厚及增厚的幅度与角膜塑形镜驱动的AL增长放缓有密切的联系，可能在眼球生长的稳态控制中起重要作用。

无论是角膜塑形镜组还是对照组，2组各自的AL变化量与脉络膜毛细血管密度变化量均无相关性，且脉络膜厚度变化量和脉络膜毛细血管密度变化量也无相关性。不过Zhu等[11]的研究结果却显示AL增幅与脉络膜毛细血管血流空隙减少量呈负相关，脉络膜厚度增幅与脉络膜毛细血管血流空隙减少量呈正相关。脉络膜血管系统极其复杂，根据血管管径大小，分大血管层、中血管层、毛细血管层，其中毛细血管层最薄，各血管亚层在近视发生发展过程中的变化并不清楚。李疏凤等[13]在儿童低中度近视进展1年的随访研究中发现，儿童在近视进展过程中，脉络膜厚度变薄，脉络膜毛细血管密度降低。但有研究对SE为（-1.08±1.14）D的7～9岁儿童进行横断面研究，得出了随着AL增长，脉络膜开始变薄，脉络膜毛细血管密度增加，且与脉络膜厚度无相关性的结果[14]。Li等[15]利用增强深部成像的光学相干断层扫描（Enhanced depth imaging optical coherence tomography，EDI-OCT），开发了一种基于深度学习的脉络膜亚层自动分割技术，用以分析近视儿童脉络膜各亚层血管的形态特征，各亚层血管厚度随近视SE增加均减少，但大血管层厚度在总厚度中的占比下降更多，提示大血管层可能与近视及AL增长关系更加密切。Li等[7]监测了近视儿童配戴角膜塑形镜1、6 个月时黄斑中心凹下脉络膜厚度变化，也对脉络膜各亚层血管层进行了分析，发现戴镜1 个月和6 个月时脉络膜厚度和大血管层厚度较基线均明显增加，大血管层在脉络膜厚度中占比分别是77%和80%，大血管层厚度变化是中心凹下脉络膜增厚的主要原因。脉络膜毛细血管层和中血管层作为一个复合体来分析，在戴镜1 个月和6 个月时也显示较基线小幅度增加，但是变化量小于海德堡OCT的分辨率。由于不同研究的设计方案、研究对象、检测方法和设备、观察指标等的差异，可能会导致脉络膜毛细血管密度和脉络膜厚度、AL等的相关分析出现不同结果。而且大多数研究都不能仅用单一的设备和方法同时观察脉络膜各亚层的形态结构和血液灌注，所以仅仅研究脉络膜毛细血管层灌注，不能反映或者代表全层脉络膜血液灌注状态，以后应该多考虑各亚层血管的灌注与各亚层脉络膜厚度的相关性，以及全层脉络膜血液灌注与脉络膜厚度的相关性。

脉络膜厚度和血液灌注可能受很多因素影响，其中年龄和性别的影响不容忽视，故本研究也将年龄、性别与戴镜前后脉络膜厚度、毛细血管密度变化量之间的关系进行了分析，结果显示2组患者年龄、性别与戴镜前后脉络膜厚度、毛细血管密度变化量均无相关性。徐玲等[16]研究发现近视儿童脉络膜厚度随年龄增长而减少，还有研究表明健康成年人中，男性脉络膜比女性厚，脉络膜血流与年龄呈负相关，女性的脉络膜血流随年龄变化更明显[17]。可能由于本研究纳入的青少年年龄跨度小，观察时间较短，所以没有发现任何相关性。今后还有待更大样本、更长时间的研究观察来分析年龄、性别对脉络膜的影响。

由于受到客观因素的影响，本研究存在不足和局限性：样本量不够大，观察时间不够长，没能纳入高度近视患者；另外由于OCTA技术的局限性，无法检测中大血管的密度，今后可能考虑与其他检测脉络膜中大血管的技术结合起来，全面分析脉络膜的结构和血液灌注。

综上，本研究初步观察了角膜塑形镜矫正青少年近视的过程中黄斑区脉络膜厚度和毛细血管密度的变化，并探讨了脉络膜生物参数变化与AL变化间的关系，发现近视青少年配戴角膜塑形镜后，黄斑区脉络膜毛细血管密度增加，中心凹下脉络膜厚度增加，AL增长延缓，AL变化量与脉络膜厚度变化量呈负相关，脉络膜厚度增加越多，AL增幅越少，提示脉络膜增厚可能是控制近视进展的保护因素，今后可考虑用脉络膜厚度作为近视监控的早期预测指标，帮助指导临床医师的近视控制决策。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 张丹凤：课题设计，收集数据，资料分析及解释，撰写论文，根据编辑部的修改意见进行论文修改。王平、蔡劲锋：课题设计，修改论文并参与编辑部修改意见的答复。王梦如、胡晨曦、刘瑜、任小艳：收集数据和资料分析