右美托咪定对心脏瓣膜置换术后急性肾损伤的影响研究*

朱 莉,周美丽,闵 培,王生超

(浙江大学医学院附属金华医院/金华市中心医院重症医学科,浙江金华 321000)

心脏手术相关急性肾损伤(cardiac surgery associated acute kidney injury,CSA-AKI)是一种常见的严重并发症,其发生率为5%～42%,仅次于脓毒症相关急性肾损伤(acute kidney injury,AKI),其死亡风险是未并发AKI患者的6～18倍,直接导致ICU停留时间和住院时间延长、医疗费用增加[1-2]。心脏瓣膜病是我国常见的心血管疾病,发病率高,随着人口老龄化的加剧,退行性变瓣膜病人数明显增加,需要接受心脏瓣膜手术治疗的患者数量亦逐年攀升[3]。我国每年约有8万例患者实施心脏瓣膜手术,占所有心脏手术量的30%[4]。心脏瓣膜手术往往难度较大,术后发生AKI的风险是其他类型心脏手术的2.00～2.68倍[5]。因此,术后AKI是此类患者面临的主要问题之一。目前,AKI尚无有效治疗方法,预防及有效保护肾脏成为近年来研究重点。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂,广泛应用于麻醉和重症监护,不仅具有良好的镇静、镇痛和抗焦虑作用,对心、肝、脑、肺、肾等脏器也具有保护作用[6]。随着临床研究不断深入,发现右美托咪定可以降低CSA-AKI发生率,但循证医学证据有限[7-11]。本研究通过回顾性研究心脏瓣膜置换术后使用右美托咪定对术后肾功能的影响,探讨右美托咪定的肾脏保护作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为单中心回顾性研究。选取2022年1月至2023年3月于本院单独行心脏瓣膜置换术的183例患者纳入研究。59例患者接受持续右美托咪定治疗超过24 h,纳入观察组;124例患者未接受右美托咪定治疗,纳入对照组。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)心脏超声明确诊断为瓣膜中重度病变;(3)首次行开胸瓣膜置换术。排除标准:(1)合并其他心脏手术;(2)术前有慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病或肝功能不全;(3)合并感染性疾病、自身免疫性疾病;(4)临床资料不完整。所有患者均已签署知情同意书,本研究已获得医院伦理委员会批准[审批号:(研)2022-伦理审查-47]。为减少偏倚和混杂因素影响,使两组基线特征均衡可比,通过SPSS27.0统计学软件倾向得分匹配(PSM)模块进行1∶1匹配,匹配变量包括年龄、性别、高血压、糖尿病、心房颤动、冠心病、术前美国纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)分级、术前Hb、术前血肌酐(serum creatinine,SCr)、术前血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、手术时间、体外循环时间、主动阻断时间,设定卡钳值为0.05,共筛选出49对具有相似特征的患者。

1.2 方法

行标准化流程,所有患者麻醉诱导均选择丙泊酚、依托咪酯、顺式阿曲库铵、舒芬太尼,术中麻醉维持采用静吸复合麻醉。所有患者均在体外循环支持下进行手术。所有患者术后入ICU复苏,接受液体导向治疗,使液体超负荷降至最低,心率维持在80～110次/min,收缩压维持在90～120 mmHg,接受血管活性药物使用和呼吸机机械通气等辅助治疗。观察组右美托咪定以0.2～1.0 μg·kg-1·h-1持续泵入,维持躁动镇静评分为-2～2分。收集患者的一般资料(性别、年龄、NYHA分级),病史(高血压史、糖尿病病史、心房颤动病史、冠心病病史),手术情况(手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间),术前实验室指标(SCr、NGAL、Hb、血细胞比容),术前输血情况,术后实验室指标(SCr、血NGAL、肝功能、凝血功能)及术后结局指标(AKI、心律失常、肺部感染、肝功能不全、机械通气时间及ICU住院时间等)。已有研究提出高龄、高血压、糖尿病、围手术期贫血和输血、体外循环时间等都是术后出现AKI的高危因素,其中体外循环时间是独立的危险因素[12-13]。

1.3 诊断标准

采用2012年改善全球肾脏病预后组织指南发布的AKI临床诊断标准[14]:(1)48 h内SCr升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L);(2)SCr在7 d内升高>基线的1.5倍;(3)尿量<0.5 mL·kg-1·h-1持续6 h以上。符合以上任意一种情况即可诊断为AKI。

1.4 统计学处理

采用SPSS27.0统计学软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,组间比较采用秩和检验。计数资料以例数或百分比表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切检验。采用多因素logistic回归分析影响术后AKI的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者围手术期基线资料比较

匹配前两组的基线资料在性别、手术时间、体外循环时间和主动脉阻断时间方面比较差异有统计学意义(P<0.05);匹配后观察组患者术后2、48 h NGAL水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),而两组其他基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1、2。

表1 匹配前两组患者围手术期基本临床资料比较

表2 匹配后两组患者围手术期基本临床资料比较

2.2 两组相关并发症及处理情况比较

两组共24例患者发生AKI,组间AKI发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05);两组其他相关并发症及处理情况比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组相关并发症及处理情况比较[n(%)]

2.3 两组机械通气时间与ICU停留时间比较

两组患者机械通气方面比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组ICU停留时间短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组ICU机械通气时间与ICU停留时间比较[M(Q1,Q3)]

2.4 术后AKI危险因素分析

所有患者按临床结局是否发生AKI分组后,将可能影响术后AKI发生的因素进行多因素logistic回归分析,自变量赋值见表5。结果显示,高血压、体外循环时间是术后发生AKI的危险因素(P<0.05),而使用右美托咪定是其保护因素(P<0.05),见表6。

表5 自变量赋值

表6 多因素logistic回归分析术后AKI的影响因素

3 讨 论

AKI是心脏瓣膜置换术后最常见的并发症之一,其致死率高,治疗费用昂贵,更是远期慢性肾脏病的高危因素[15]。因此,早期发现和预防术后AKI具有重要的临床意义。CSA-AKI的发生机制通常包括炎症、缺血再灌注、氧化应激、神经-体液系统激活等多因素,临床上尚无有效的预防策略。一项关于药物预防的网络meta分析[11]显示,目前随机对照试验中仅右美托咪定对肾脏有保护作用,但证据有限。因此,右美托咪定对心脏瓣膜置换术后AKI的作用仍值得研究。

近年来,多项动物细胞实验和临床试验研究右美托咪定的肾保护作用及其可能的机制。在小鼠细胞实验中,SI等[16]研究发现,右美托咪定可能通过调节去氧化物酶(SIRT3)的表达,降低线粒体的损伤和凋亡,从而对肾脏的缺血再灌注发挥一定作用;WANG等[17]研究发现,右美托咪定通过调控p75神经营养因子受体(p75NTR)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)的信号转导途径,从而对氧化应激及凋亡发挥抑制作用。动物模型实验发现,右美托咪定激活α2肾上腺素受体可以抑制炎症细胞因子产生、抑制细胞凋亡、减少活性氧产生,对肾脏缺血再灌注具有保护作用;右美托咪定可以通过调控高迁移率组蛋白B1(HMGB-1)/Toll样受体4(TLR4)通路,减少细胞死亡,发挥肾保护作用;右美托咪定可以通过调节儿茶酚胺释放,减少氧自由基产生,抑制JNK磷酸化,改善急性应激性肾损伤[18-20]。在临床试验中,右美托咪定的肾脏保护作用也得到了一定的证实。一项170例小儿先天性心脏病手术的随机对照研究表明,右美托咪定可能抑制Toll样受体3(TLR3)/核因子-κB(NF-κB)信号通路,抑制炎症细胞因子的产生,从而降低小儿术后AKI发生率[21]。目前,右美托咪定的保护机制尚不明确,可能综合了抗炎、抗交感、抗氧化应激、抗凋亡及改善缺血再灌注等多方作用来对肾脏发挥保护作用。

本研究结果显示,右美托咪定可以明显降低术后AKI的发生率,是心脏瓣膜置换术术后AKI的保护因素。在临床结局方面,使用右美托咪定可以缩短患者的ICU停留时间,但在肺部感染、心律失常等其他并发症及机械通气时间方面于对照组并无明显差异。这与meta分析[22]的结果一致,该荟萃分析包括16项随机对照研究,涉及2 148例患者。而另一项meta分析[23]包含5项随机对照试验,共630例患者,结果显示右美托咪定可以降低AKI发生率,但与其他临床结果的变化无关。对于右美托咪定能否对心脏瓣膜手术ICU停留时间的影响仍然需要更多随机对照试验来证明。

SCr通常于肾损伤数天后开始升高,并不能真正反映早期肾损伤的程度。NGAL是诊断AKI的最有效生物学标志之一,在肾脏缺血发生的极早期(<2 h)即可在血、尿中检测到NGAL水平明显升高[24]。诸多临床研究也证实心脏术后患者在AKI发生的2 h内,血、尿NGAL水平明显升高,因此NGAL是肾脏并发症的独立预测因子[25-26]。国外一项对90例患者进行的随机三盲对照试验显示,右美托咪定可以降低血NGAL水平,并具有剂量依赖性[7]。本研究中,观察组术后2、48 h NGAL水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),说明右美托咪定对心脏瓣膜置换术患者具有一定的肾脏保护作用。不过,本研究并未对NGAL与右美托咪定药物剂量的相关性进行研究。

本研究存在一定局限性:(1)本研究为回顾性分析,未满足随机性及双盲,右美托咪定更为精确的安全性、有效性评价需要进行随机对照研究;(2)本研究为单中心试验,不利于结果的普遍性,右美托咪定预防瓣膜术后AKI还有待多中心研究的验证;(3)本试验没有分析液体负荷和右美托咪定使用之间的相关性,可能存在一定的偏倚。

综上所述,心脏瓣膜置换术后使用右美托咪定可以降低AKI的发生率,缩短ICU停留时间。以后需要开展更大样本的前瞻性随机研究对照试验,确认右美托咪定对该类患者的肾脏保护的机制和长期效果。