前蛋白转化酶枯草溶菌素9单克隆抗体全球研究趋势及热点分析

姜宁,孟文爽,陈丽娜,颜耀东,武明芬

(1.北京市健宫医院药剂科,北京 100054;2.首都医科大学附属北京佑安医院药学部,北京 100069;3.内蒙古自治区人民医院药学部,呼和浩特 010017;4.首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100070)

近年来,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)单克隆抗体以独特的降脂机制及强效的降脂作用受到各界关注。目前,在全球获批上市的PCSK9单克隆抗体主要有依洛尤单抗(Evolocumab,商品名:Repatha)和阿利西尤单抗(Alirocumab,商品名:Praluent)。两种药物分别于2018年7月和2019年12月在我国批准上市,且于2022年1月同时被纳入我国基本医疗保险药品目录,随后药品价格大幅下降,而根据两种药物目前在国内的可及性与医疗保险政策的支持,以及相关疾病患者的治疗需求等情况综合考虑,推测两种药物可能即将在国内广泛应用。但由于在我国上市较晚,临床使用及研究经验较少,因此全面、有效地梳理其研究概况,能够帮助我国学者及时了解这类药物在临床中的应用现状,以及研究热点和研究方向。鉴于此,本研究通过文献计量学方法总结分析PCSK9单克隆抗体全球研究现状、热点及前沿,以期为国内相关科研工作的开展及临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1数据来源 本研究以Web of Science核心合集数据库为检索平台,Index=SCI-EXPANDED,检索式设定为:主题(TS)=(“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibody” OR “PCSK9 monoclonal antibody” OR “Evolocumab” OR “Repatha” OR “Alirocumab” OR “Praluent”),文献类型选择“Article”,语种限定为“English”,时间跨度选取2011年1月1日—2022年2月28日。纳入与PCSK9单克隆抗体相关的研究文献,排除会议、新闻、重复发表的文献。

1.2分析方法 将检索得到的全部文献添加至检索结果列表,选择“全记录与引用的参考文献”为记录内容的类型,并以纯文本格式将其导出,同时以“download_XXX”格式命名文件。使用 CiteSpace软件(版本:CiteSpace 5.8.R3),对导出的文献进行可视化处理,同时绘制相关科学知识图谱并对其进行分析。

2 结果

2.1发文量情况 本研究共检索到与PCSK9单克隆抗体相关文献723篇,最早一篇文献发表于2011年,自2014年开始文献数量迅速增加且呈逐年上升趋势,并于2019年达到峰值(120篇)。见图1。

图1 2011—2021年PCSK9单克隆抗体相关研究的年度发文量

2.2发文国家及合作网络分析 本研究显示,目前开展PCSK9单克隆抗体研究的国家共有73个,其合作关系网络图谱见图2。图中每个圆形节点代表1个国家,国家发文量的多少由节点大小表示,节点间的连线代表国家之间有合作联系;外圈为紫色的节点代表其中介中心性较高。

表1 发文量排名前10位的研究机构信息

图2 PCSK9单克隆抗体相关研究国家合作网络图

如图2所示,发文量排名前3位的国家分别为美国(369篇)、法国(150篇)和英国(132篇),中介中心性较大的国家有捷克共和国(0.15)、沙特阿拉伯(0.14)和泰国(0.11)。目前我国在该研究领域共发表文献81篇,这些文献的发表时间多集中于2019年前后,此外,图中可见代表我国的节点标识位于国家合作网络图的边缘区且与其他国家无网络连接。

2.3发文机构分析 本研究检索到的723篇文献来自于514所研究机构,表1按照所有参与作者的所在机构统计,呈现了发文量排名前10位的研究机构信息。发文量最多的机构是赛诺菲公司,共发文113篇,占15.6%,但其文献被引用量相对较少,篇均被引频次为70.8;其次是安进公司,共发文108篇,获得引用12 755次,篇均被引频次为118.1。文献篇均被引频次最多的机构是布莱根妇女医院,共发表文献51篇,获得引用9 589次,篇均被引次数多达188次,说明布莱根妇女医院在该学科领域中的文献研究质量较高,并受到了诸多学者的关注。

2.4高被引文献分析 本文对被引频次排名前10位的文献进行汇总,结果见表2。由表2可知,排名前10位的文献中,对心血管事件的研究共5篇,对高胆固醇血症治疗的研究(包括家族性高胆固醇血症)共4篇,对患者不耐受他汀类药物治疗的研究1篇。由此可见,PCSK9单克隆抗体在治疗高胆固醇血症、降低心血管事件发生以及替代他汀类药物治疗等方面的研究是该领域的关注热点。其中,PCSK9单克隆抗体在心血管方面的研究获得了最高的文献共被引频次,是诸多学者高度关注的焦点。

表2 被引频次排名前10位的文献

2.5关键词分析

2.5.1关键词共现 关键词是文献核心内容的高度概括,出现频率较高的关键词也可反映该领域的研究热点及研究方向[1]。对PCSK9单克隆抗体研究文献的关键词进行分析,结果见图3。出现频率最高的关键词为“efficacy”(有效性,222篇),其次为“safety”(安全性,197篇)和“monoclonal antibody”(单克隆抗体,165篇),说明该领域开展的研究以有效性和安全性研究为主;此外,中介中心性最高的关键词是“evolocumab”(依洛尤单抗,0.09)、“hypercholesterolemia”(高胆固醇血症,0.09)、“low-density lipoprotein cholesterol”(低密度脂蛋白胆固醇,0.09),其次为“statin”(他汀,0.08),再次为“familial hypercholesterolemia”(家族性高胆固醇血症,0.07)、“homozygous familial hypercholesterolemia”(纯合子型家族性高胆固醇血症,0.07),表明PCSK9单克隆抗体在上述领域开展的研究具有较高的学术影响力,这些内容也是该领域的研究热点。

图3 PCSK9单克隆抗体相关文献关键词共现图谱

2.5.2关键词突现 本文提取了PCSK9单克隆抗体研究文献中排名前15位的突发性关键词并按其突现时间进行排序,结果见表3。该领域的研究大体可以分为3个阶段:第一阶段为2012—2014年,主要研究PCSK9单克隆抗体在降脂领域中的疗效与安全性;第二阶段为2015—2018年,进一步通过一系列高质量的临床试验对上市后的PCSK9单克隆抗体在降脂领域中的疗效与安全性做出进一步的评价,同时该阶段对这类药物在心血管高风险患者中的应用开始重点关注;第三阶段为2019—2022年,主要关注这类药物在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中的应用,此外该阶段还较关注这类药物对脂蛋白(a)水平的影响以及所带来的临床获益。

表3 排名前15位的突发性关键词

3 讨论

PCSK9是一种主要在肝脏产生的丝氨酸蛋白酶,也是血浆低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的重要调节因子[2]。通常认为,PCSK9与肝细胞表面上的低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)相结合,导致LDLR被带入溶酶体内破坏、降解,从而使LDL-C无法再通过LDLR进入肝脏内代谢,进而造成血浆中LDL-C水平升高[2]。PCSK9单克隆抗体主要通过与LDLR竞争性结合PCSK9位点,从而阻断PCSK9与LDLR的结合,使LDLR能够保持正常循环至肝细胞表面发挥清除LDL-C的作用,从而有效降低血浆LDL-C水平,减少血脂代谢异常的发生[3]。

本研究共纳入PCSK9单克隆抗体相关研究文献723篇,该领域整体发文量呈逐年上升趋势,说明这类药物近年来受到了越来越多学者们的关注,且鉴于这类药物上市时间相对较短,在研究中仍存在一些待探索的问题,预测未来一段时间其发文量会继续增加。在文献数量的贡献中,欧美国家占据主要地位,这在一定程度上表明其已建立高效的科研项目管理体系,且积累了较为丰富的研究成果;捷克共和国、沙特阿拉伯、泰国在该研究领域中重视学术交流与共享,在各国之间起到了较好的中介桥梁作用。值得注意的是,由于PCSK9单克隆抗体在我国上市时间稍晚,因此我国对该领域开展的研究相对较少,未来应提高对相关科研项目的管理,同时加强建立国际化的学术交流与合作,以促进科研成果的高效产出。

在研究热点方面,PCSK9单克隆抗体对心血管事件的影响获得了最高的关注度。目前大量研究证明,LDL-C水平的升高与动脉粥样硬化性心血管病的发生密切相关[4],而这类药物可通过强效降低LDL-C水平带来显著的心血管获益,其无论单独使用或联合他汀类药物使用均可使LDL-C水平降低50%以上[5],且能够使心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛住院治疗或冠状动脉血运重建等疾病的发生风险降低15%[6-7]。此外,PCSK9的过度表达可导致动脉粥样硬化斑块的增大,而这可能与PCSK9存在一定的促炎作用有关[8],因此这类药物通过拮抗PCSK9可减轻动脉粥样硬化的炎症反应,从而降低心血管事件的发生风险。另有一项动物实验表明,这类药物还可通过改善线粒体功能和减少缺血性心肌细胞凋亡,从而减少心肌梗死面积、改善左心室功能,但给药时机需放至缺血前方可发挥心脏保护作用[9]。

PCSK9单克隆抗体对家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)的治疗作用也是该领域研究的热点。由于大多数FH病例主要归因于LDLR的基因突变,故他汀类药物(或联合依折麦布)在降低这类患者LDL-C水平方面往往效果不佳[10]。近期研究发现,PCSK9单克隆抗体可使杂合子型家族性高胆固醇血症(heterozygous familial hypercholesterolaemia,HeFH)患者LDL-C水平降低约59%～66%[11-12],使纯合子型家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia,HoFH)患者的LDL-C水平在原有降脂治疗的基础上降低31%～36%[13-14]。因此,美国食品药品管理局目前已批准这类药物用于HeFH和HoFH的治疗。然而由于这类药物主要通过增加LDLR的表达来发挥作用,其对具有残余LDLR活性的FH患者具有较好的降脂疗效[10],故这类药物对HeFH患者的降脂作用相对优于HoFH患者。

PCSK9单克隆抗体对不耐受他汀类药物患者的治疗同样受到了诸多学者的关注。目前患者不耐受他汀类药物的因素主要以肌肉不良事件和肝功能异常居多[15],而PCSK9单克隆抗体在显著降低这类患者LDL-C水平的同时,肌肉不良事件的发生风险非常低[16];同时这类药物也不会显著增加肝损伤风险[17-18],对于轻中度肝损伤患者不需调整给药剂量。此外,有研究显示他汀类药物还可增加糖尿病患病风险[19],而在PCSK9单克隆抗体的临床研究中并未发现这类药物增加新发糖尿病的风险,也未见其加重血糖异常事件的发生[20-21]。因此,目前PCSK9单克隆抗体已成为他汀类药物不耐受患者的有效替代选择。

由于PCSK9单克隆抗体在降脂治疗中需长期、持久使用,故对这类药物的安全性研究也是该领域的关注重点。目前研究结果表明这两种药物总体耐受性良好,不良事件的发生率与安慰剂之间差异无统计学意义[22]。在推荐剂量下,其常见的不良反应主要有注射部位反应、鼻咽炎、流感、背痛、上呼吸道感染等,且大多数为轻中度[23];此外,由于这两种药物均为全人源性单克隆抗体,其免疫原性相对较低,引起抗药抗体反应也相对较低,虽有少数患者检测出中和抗体阳性,但其降脂疗效并未受到影响,只是增加了轻度的注射部位反应[24]。值得注意的是,这些临床试验中纳入的特殊人群相对较少,因此,药物在这些人群中的安全性还有待进一步探索。

目前PCSK9单克隆抗体在ACS患者中的研究文献数量陡增,成为当下研究的前沿态势,研究内容主要有这类药物对ACS患者发生缺血性和出血性卒中的影响、对发生非致死性心血管事件和全因死亡的影响等。此外,自2020年起与脂蛋白(a)相关的研究文献也突然增多,同样成为当下研究的前沿内容。因脂蛋白(a)在心血管疾病发生、发展的过程中具有重要作用,而目前可用于降低脂蛋白(a)的药物相对较少,在PCSK9单克隆抗体相关临床试验中发现其对脂蛋白(a)具有显著降低作用,因此诸多学者开始对该领域逐渐关注,目前开展较多的研究为PCSK9单克隆抗体对脂蛋白(a)水平的降低作用、相关机制以及其降低后所带来的心血管获益等内容。

本研究通过文献计量学的方法展示了PCSK9单克隆抗体在国际上的研究现状、热点与前沿。目前国外已开展了大量的临床研究,充分证明了这类药物在降脂治疗中的疗效、安全性与临床获益,未来该领域还需加强关注这类药物在特殊人群中的应用。此外,该领域中对不同疾病或不同人群使用PCSK9单克隆抗体的药物经济学研究相对较少,且由于各国对药物的定价策略不同,可能导致相关研究结果存在较大差异,故未来该领域还需加强相关经济学研究。我国学者也可从这些方面探索研究方向,以取得更大的科学突破。但由于本研究受限于数据库的选择,收集的文献不够全面,数据结果可能存在一定的偏倚,未来可纳入更多的检索数据库,以提供更全面的分析结果。