异唑虫酰胺合成工艺研究

刘安昌，吴子豪，陈典富，方 强

（武汉工程大学化工与制药学院，武汉 430074）

图1 异唑虫酰胺结构式

图2 异唑虫酰胺的合成路线

其中，中间体4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸主要有2条合成路线。

路线1：以4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯[4]为原料，在三乙胺作用下与3,5-二氯-4-氟三氟苯乙酮缩合，然后在2,6-二甲基吡啶的催化下与羟胺反应得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-1-(羟基亚氨基)丁基]-2-甲基苯甲酸甲酯；其在六甲基二硅氮烷锂盐（LiHMDS）和甲基磺酰氯的作用下环化、水解得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸。该工艺用到昂贵的LiHMDS，难于工业化。其合成路线见图3。

图3 4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸合成路线1

路线2：以1,3-二氯-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯在三乙胺和碳酸钾的作用下与4-[(Z)-氯羟胺甲基]-2-甲基苯甲酸叔丁酯得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸叔丁酯[3]，再水解得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸。该路线起始原料不易得，不易工业化。其合成路线如图4。

图4 4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸合成路线2

图5 4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐合成路线

综上所述，采用3,5-二氯-4-氟溴苯为起始原料合成中间体4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸；以D-环丝氨酸为原料，制得4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐。两者经缩合反应合成异唑虫酰胺。该路线原料易得，反应温和，适应工业化。优化合成路线如图6。

图6 异唑虫酰胺的优化合成路线

1 实验部分

1.1 实验材料

3,5-二氯-4-氟溴苯（≥99.0%），上海麦克林生化科技有限公司；2,2,2-三氟乙酸乙酯，上海升德医药科技有限公司；D-环丝氨酸（≥99.0%），上海笛柏生物科技有限公司；二碳酸二叔丁酯（99.0%），上海毕得医药科技股份有限公司；50%羟胺水溶液，上海凛恩科技发展有限公司；溴乙烷（98%），上海恩氟佳科技有限公司；其他试剂均为国药分析纯。

1.2 2,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮的合成

在装有搅拌器和温度计的500 mL反应瓶中，加入150 mL干燥的四氢呋喃和5.04 g（0.21 mol）金属镁，加热至40～50℃，滴加48.6 g（0.2 mol）3,5-二氯-4-氟溴苯，待反应完全后，冷却至室温。向反应液中滴加56.8 g（0.4 mol）2,2,2-三氟乙酸乙酯，在室温下反应8 h。反应完全后，蒸出部分四氢呋喃，用50 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黑色液体。减压蒸馏，收集2 mmHg时62～70℃的馏分，得36.5 g淡黄色液体，收率70.3%。1H NMR（CDCl3）δ：8.05（s，2H）。

1.3 4-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-2-甲基苯甲酸的合成

将17.8 g（0.1 mol）4-乙酰基-2-甲基苯甲酸、26.7 g（0.11 mol）2,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮、150 mL甲苯和11.1 g（0.1 mol）三乙胺加入250 mL的反应瓶中，于50℃下搅拌20 h。反应液冷却至25℃，加入150 mL乙酸乙酯，用HCl水溶液调节pH至1～2，分出有机层，水层用60 mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用60 mL水洗2次。浓缩得白色微黄固体，加入正己烷搅拌结晶，过滤、干燥，得白色固体33.4 g，收率为76%。

1.4 4-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-2-甲基苯甲酸的合成

将8.78 g（0.02 mol）4-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-2-甲基苯甲酸、0.35 g（0.003 mol）4-二甲氨基吡啶、60 mL甲苯加入250 mL的反应瓶中，于50℃下滴加5.1 g（0.05 mol）乙酸酐搅拌10 h。冷却，加入50 mL甲苯，用HCl水溶液调节pH至1～2，分出有机层，水层用50 mL甲苯萃取，合并有机相，用60 mL水洗2次。浓缩得黄色稠状固体8.1 g，加入正己烷搅拌结晶，过滤、干燥，得黄色固体7.8 g，收率为92.6%。

1.5 4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸的合成

将5 g（0.012 mol）4-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-2-甲基苯甲酸、2.4 g（0.036 mol）50%羟胺水溶液、1.6 g（3.63 mmol）四丁基溴化铵依次加入装有80 mL二氯甲烷溶液的反应瓶中，冷却至-10℃。将1.6 g氢氧化钠固体溶于5 mL水中，配制氢氧化钠水溶液，冷却后缓慢滴加至反应瓶中，滴加完毕后保温8 h，随后升温至25℃反应过夜。反应结束后加100 mL水稀释，调节溶液pH至1～2，补加50 mL二氯甲烷充分搅拌30 min，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得棕黄色油状物，加入正己烷＋乙酸乙酯（体积比4∶1）混合溶剂重结晶，得浅黄色固体3.43 g，收率为65%。1H NMR（CDCl3）δ：2.70（s，3H）、3.74（d，1H）、4.12（d，1H）、7.54～7.62（m，4H）、8.11（m，1H）。

1.6 (R)-氨基甲酸(3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯的合成

将4.1 g（0.04 mol）D-环丝氨酸溶于50 mL四氢呋喃和50 mL水的混合溶液中，滴加4.44 g（0.044 mol）三乙胺，滴加完毕后溶液冷却至0℃。向其中滴加9.34 g（0.043 mol）二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃（15 mL）溶液，30 min内滴加完毕并保温3 h，随后升至室温反应过夜。减压蒸馏除去溶剂后，缓慢滴加2 mol/L盐酸水溶液调节pH至2～3，出现大量白色固体。过滤、干燥得白色固体6.2 g，收率为76%。

1.7 (R)-氨基甲酸(2-乙基-3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯的合成

将5.05 g（0.025 mol）(R)-氨基甲酸(3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯溶于60 mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入8.64 g（0.062 5 mol）碳酸钾、4.6 g（0.027 5 mol）碘化钾，混合物在室温下搅拌30 min。将反应混合物冷却至0℃，并在30 min内滴加3 g（0.027 5 mol）溴乙烷，反应液室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，加入50 mL乙酸乙酯和80 mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得白色固体4.03 g，收率为70%。

1.8 4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐的合成

将5 g（0.022 mol）(R)-氨基甲酸(2-乙基-3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯溶于4 mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液（100 mL）中，升温至35℃搅拌过夜，出现白色浑浊。将混合液冷却至0℃继续搅拌1 h，过滤得白色固体，滤饼用冰1,4-二氧六环冲洗，干燥得3.75 g白色固体，收率为65%。1H NMR（DMSO）δ：9.04（br，3H）、4.62（m，1H）、4.51（m，1H）、4.20（m，1H）、3.57（m，2H）、1.13（t，3H）。

1.9 异唑虫酰胺的合成

向装有6.34 g（0.015 mol）4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸的反应瓶中依次加入30 mL二氯甲烷、8 mL草酰氯和1滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应5 h。浓缩除去溶剂，将浓缩液溶于30 mL四氢呋喃中，室温下向其中滴加7 mL三乙胺。将3.12 g（0.018 5 mol）4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐溶于50 mL四氢呋喃中，并将其滴入反应瓶内，室温下反应过夜。反应结束后减压除去溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得到棕黄色粘稠固体，用正己烷重结晶，得黄色固体4.76 g，收率为58%。1H NMR（CDCl3）δ：7.60（d，2H）、7.55（s，1H）、7.51（s，2H）、6.43（d，1H）、4.94～5.05（m，1H）、4.86（dd，1H）、3.99～4.13（m，2H）、3.59～3.78（m，3H）、2.50（s，3H）、1.21～1.35（t，3H）。

2 结论

以3,5-二氯-4-氟溴苯为起始原料，经格氏反应与2,2,2-三氟乙酸乙酯反应得到2,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮，然后与4-乙酰基-2-甲基苯甲酸经缩合、脱水、环化反应得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸。

以D-环丝氨酸为原料，与二碳酸二叔丁酯反应生成(R)-氨基甲酸(3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯，得到Boc保护基团。以碳酸钾为缚酸剂，在碘化钾的催化作用下，与溴乙烷反应，并在酸性条件下脱去Boc保护基，得到4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐。

4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸与草酰氯发生酰基化反应，再在三乙胺的作用下与4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐反应生成目标产物异唑虫酰胺。