一锅法制备1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成研究

陈艳君，杨伟群，董海仟

（1.宁波职业技术学院 乙烯工程副产物高质化利用浙江省应用技术协同创新中心，浙江宁波 315800；2. 化学工程学院，浙江宁波 315800）

N杂环类分子是一类重要的医药切块分子[1-3]，多用作多肽类医药分子的合成原料中间体[4-5]。其中化合物1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸（别名为1-(3-吡啶基)-4-哌啶羧酸，英文名1-(3-pyridinyl)-4-Piperidinecarboxylic acid），CAS号为330985-24-5，分子式为C11H14N2O2，分子结构式如式（1）所示：

N杂环类的分子构建多采用Buchwald偶联反应[6]。比如已有文献[7-8]报道化合物1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成，采用昂贵的钯催化偶联方法，1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸作为中间体，合成时分两步进行。第一步是高压碱性条件下，4-哌啶甲酸乙酯溶于N-甲基吡咯烷酮（NMP）试剂，采用钯催化偶联反应得到1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸乙酯，第二步是通过氢氧化钡水解得到1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸。两步反应涉及的反应试剂多，成本高，反应损耗大，总收率仅为17%，反应过程如下：

因此，有必要对现有方法进行优化改进。

本实验以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯为原料，在碱性作用下高压合成1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸，成本低廉，具有较高的收率。产物结构经1H NMR[7-8]确证。并对反应最佳条件进行了研究，产物收率最高可达46%。为N杂环类分子化合物的合成提供了有效的方法。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

仪器：DJ-2002型电子天平（福州华志科学技术有限公司）、SHZ-D型循环水式多用真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）、GSH-5型高压釜（威海汇鑫化工机械有限公司）、Brucker AC400型（400 MHz）核磁共振仪 （DMSO为溶剂，TMS为内标，德国布鲁克公司）、SC101-1型鼓风电热恒温干燥箱（嘉兴市恒泰电热设备有限公司）、1260-6125B型液相色谱质谱联用仪（美国安捷伦公司）。

试剂：3-溴吡啶、4-哌啶甲酸乙酯、NMP等均为化学纯，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；碳酸钾（K2CO3）、碳酸钠（Na2CO3），三乙胺（NEt3）、吡啶（Py）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、甲醇等均为化学纯，购自国药集团化学试剂有限公司。

1.2 实验方法

1.2.1 目标化合物的合成路线

以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯为原料，在碱性高压条件下，一步直接水解制备得到目标化合物。合成路线如图1所示。

图1 目标化合物的合成路线

1.2.2 目标化合物的合成

高压反应釜 依次加入3-溴吡啶（1.58 g，0.01 mol）、4-哌啶甲酸乙酯（1.57 g，0.01 mol）、K2CO3（4.14 g，0.03 mol）、NMP（30 mL），反应釜密封好，控制压强为0.5 MPa，升温至180 ℃，液质监测反应，反应72 h，原料反应完毕。将反应体系冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇打浆，再次抽滤，将滤液浓缩，甲醇重结晶得黄色粉末，烘干得0.95 g目标化合物，产率46%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.29 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H),7.31 (ddd, 1H),7.19(dd，1H)，3.67（dt,2H）,2.80（td,2H）,2.37(tt,1H)，2.30-1.80(m,2H),1.71-1.55(m,2H)。

2 结果与讨论

本文采用单因素实验法考察了碱、溶剂、反应温度和压力等因素对产物反应收率的影响。

2.1 碱对产物收率的影响

碱能中和反应生成的氢溴酸，促进4-哌啶甲酸乙酯分子上氢质子的离去，同时促进酯基的水解反应。因此，以30 mL NMP为反应溶剂，n（3-溴吡啶）：n（4-哌啶甲酸乙酯）= 1:1时，加入3倍物质的量的碱催化剂，考察了0.5 MPa、180 ℃条件下，反应72 h，不同碱对反应的影响，结果见表1所示。由表1可知，K2CO3作为催化剂反应结果最好。

表1 碱对产物收率的影响

2.2 碳酸钾用量对产物收率的影响

通过实验发现，采用碳酸钾为碱催化剂，可显著提高反应活性，而且碳酸钾的加入量对反应的产率也有着较大的影响。以30 mL NMP为反应溶剂，n（3-溴吡啶）：n（4-哌啶甲酸乙酯）= 1:1时，0.5 MPa、180 ℃条件下，反应72 h，考察了碳酸钾的用量对反应的影响，结果如表2所示。当碳酸钾加入量为4-哌啶甲酸乙酯摩尔数的3倍时，反应产率最高，随后当继续增加碳酸钾的用量，发现其对产物收率没有太大影响，故确定碳酸钾的最佳用量为4-哌啶甲酸乙酯的5 mol %。

表2 碳酸钾的用量对反应的影响

2.3 溶剂产物收率的影响

反应溶剂对反应活性和收率也有着明显的影响。实验步骤同1.2.2，其他条件保持不变，考察了溶剂对产物收率的影响，结果如表3所示。由表3可以看出，选用高沸点的N杂环溶剂NMP作为反应溶剂时，产物收率最高，效果更为明显。这是因为反应底物在N杂环溶剂中，溶解度更好，能更好地参与反应，促进反应的进行。

表3 反应溶剂对氰化反应的影响

2.4 压力对产物收率的影响

压力对反应也有明显的影响。反应条件同1.2.2，其他反应条件保持不变，考察反应压力对产物收率的影响，实验结果如表4所示。当反应釜压力为0.5 MPa时，反应收率最高。压强较低，反应速率较慢，产物收率较小；反应釜的压强高于0.5 MPa时，产物收率略有降低，同时增加了反应能耗。因此选用最佳反应压力为0.5 MPa。

表4 压力对反应的影响

2.5 反应温度对产物收率的影响

实验步骤同1.2.2，考察了反应温度对反应的影响，由表5可见，随着温度升高，收率在不断提高。这是由于温度升高，底物的活性增大，但当温度＞ 180 ℃时，收率却在降低，这可能是由于升高温度，反应速率提高，但副反应的速率也会提高。因此，选择最适宜反应温度为180 ℃。

表5 反应温度对产物产率的影响

3 结束语

本文以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯为原料，高沸点的N杂环溶剂NMP为反应溶剂，0.5 MPa、180 ℃条件下，经取代和水解反应一锅法得到标题化合物1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸，产物结构经1HNMR确证。与文献报道相比[7-8]，该一锅法得到产物，极大地降低了工业成本，且后处理方法简单且收率高，为N杂环类分子合成的提供了一种简便有效的制备方法，更适合工业化生产。