MRS 评估腰椎间盘突出症患者脑代谢物与神经递质研究进展

吴 双 吕智桢 周星辰 黄玉波 利 涛 吕立江

腰椎间盘突出症（lumbar disc herniation，LDH）是一种腰椎间盘退行性改变后进而以腰腿疼为主要表现的疾病[1]，近年来发病率逐渐升高且呈低龄化趋势，严重影响患者的生活和工作[2-3]。当前磁共振成像（MRI）已成为临床影像学检查椎间盘及其周围软组织的常见手段，在LDH 诊断中发挥重要作用[4]。而影像学研究多倾向于腰椎局部的扫描分析，在实际临床中部分LDH 患者症状严重程度与影像学特征未完全相符，且脑代谢物影响LDH 的机制尚不清楚[5]。因此开展新的影像学研究实现LDH 影像探查与临床情况的一致性尤为重要。

磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）主要应用于研究脑组织生理和疾病的生化改变以及人体细胞代谢的病理生理改变。在许多疾病中，代谢改变先于病理形态改变，而MRS 对于代谢改变的敏感性高，故能检测早期病变。已有研究证实，氢质子磁共振波谱（1H-MRS）对LDH 早期诊断、追踪疗效及评估预后具有独特优势，可指导LDH患者个性化的临床诊疗[6]，且对研究LDH 的生理病理机制具有重要意义。因此本文就LDH 患者脑代谢物MRS 研究进行综述。

1 MRS 基本原理

MRS 是利用不同电化学环境下原子核的共振频率发生偏移，经过傅立叶变换后，形成按频率-信号强度分布的谱线，通过某些物质在特定频率产生的信号强度来判断该物质的浓度[7]。目前，可用于MRS检查的原子核主要有1H、31P 等，其中，以1H 应用最为广泛。当前，MRS 可检测脑内多种代谢物，如：N-乙酰天门东冬氨酸（NAA）、肌酸、胆碱、脂质、乳酸、肌醇等，这些代谢物的含量都代表了脑功能不同程度的变化或损伤。MRS 主要的优势在于可以体现出感兴趣区组织的化学信号改变特点。由于MRS 谱线中看到不同的峰线，通过观察峰线的高低以及比值的变化，进而提示相应脑区细胞组成结构的改变。可见，应用MRS 技术研究疾病，可从传统意义上将结构维度上升为深入剖析疾病本质的分子生物学维度。

2 MRS 检测LDH 患者的相关脑区常见代谢物及意义

2.1 乳 酸 乳酸是无氧糖酵解的最终产物，因此可以反映大脑中的能量平衡状态以及局部细胞的活动性。乳酸的蓄积不仅是椎间盘源性疼痛的原因之一，而且会影响椎间盘退变程度并成为导致LDH 的重要因素[8]。通过评估分析乳酸的浓度水平变化可预测椎间盘退变情况，有助于对于椎间盘源性下腰痛进行早期诊断、选择干预方式以及疗效追踪。

Zwart 等[9]研究通过1H-MRS 扫描，腰痛患者与健康受试者比较，葡萄糖、乳酸和丙酮酸水平显著降低，而患者被细分为是否有椎间盘突出时，椎间盘突出组的数值较低，从而表明LDH 伴有腰痛的患者乳酸代谢活性水平更高。Radek 等[10]的一项机制研究证实，Pfirrmann 分级（椎间盘退变程度）与乳酸等代谢物浓度呈正相关。同时，Chen 等[11]利用代谢组学和生化方法等综合方法，发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）的激活促进了葡萄糖代谢和乳酸的产生，从而诱发髓核细胞凋亡，最终导致椎间盘变性而发生LDH。

综合以上文献提示，LDH 患者的椎间盘突出或退变程度与乳酸代谢水平有显著相关性，可能是由于诱导了髓核细胞的凋亡，导致椎间盘退变，在急慢性损伤的作用下，腰椎间盘破裂，髓核突出，引起一系列腰部及下肢疼痛的症状。虽然目前还无法探明关于乳酸浓度的变化规律与年龄、性别、疼痛持续时间与程度、治疗情况的关系，但LDH 患者乳酸变化水平能在一定程度上反映椎间盘退变程度，成为今后研究继续探索的有效观察目标。

2.2 胆 碱 胆碱复合物反映脑内的总胆碱量，是细胞膜磷脂代谢的成分之一，参与细胞膜的合成和蜕变，从而反映细胞膜的更新。胆碱代谢物代表了神经元膜的健康，其变化反映了神经系统损伤[12]。

Didehdar 等[13]做的一项RCT，通过1H-MRS 评估脊柱推拿手法操作前后脑代谢物的变化，发现操作后丘脑、前扣带回（ACC）和体感皮层（SSC）脑区的NAA 和胆碱浓度改变，从而缓解慢性腰痛患者的疼痛和功能障碍；Zhao 等[14]通过1H-MRS 检测慢性腰痛患者不同脑区的神经化学变化，显示右侧SSC 区域胆碱显著降低。两研究提示胆碱的降低可能是诱导神经细胞凋亡的潜在因素，能够有效缓解慢性腰痛患者的症状，是判断慢性腰痛患者预后的主要观察靶点。

2.3 NAA NAA 是神经元内标记物。在成熟的神经元中，NAA 可以反映神经元的活性，是神经元密度和生存的标志，其含量反映神经元的功能状况。有研究说明NAA 是反映神经元线粒体结构和功能的完整性的神经生化标记物[15]。

Jiang 等[16]发现推拿可降低外周损伤性C 纤维的活性水平，并增加NAA/肌酐水平，证明了在不涉及组织损伤的情况下，推拿在大鼠后腿疼痛模型中发挥镇痛作用。Didehdar 等[13]的研究中，应用脊柱推拿手法治疗组ACC 区域的NAA 水平显著低于假手术组，而在治疗5 周后的治疗组ACC 区域中NAA 水平增加以及治疗组丘脑、脑岛和背外侧前额叶（DLPFC）中的NAA 水平显著高于假手术组。Gussew等[17]发现，长期慢性腰痛患者前岛叶和ACC 中也观察到NAA 的减少。三种不同实验设计的研究均提示：在慢性腰痛患者的各脑区观察到NAA 减少，而推拿手法不仅对于各脑区调控下的腰痛能够起到一定的治疗作用，可能还有助于促进该脑区神经元结构和功能的恢复。

Grachev 等[18]的一项脑化学研究发现，慢性下腰痛患者前额叶皮层（PFC）NAA 和葡萄糖含量减少，并认为NAA 可能是大脑中神经元损失比结构MRI更敏感的标志物，而PFC 中NAA 的缺失可以被视作慢性疼痛的标志；研究者认为，是由疼痛处理脑区神经元活动的永久增强所形成的神经退行性过程而导致。Sharma 等[19]发现，慢性下腰痛患者初级体感觉皮层的NAA 水平下降，提出1H-MRS 方法可用于量化慢性疼痛的相关脑代谢物变化，从而增加该临床过程的认识。郭俊唐[20]围绕慢性腰痛患者脑化学异常开展的MRS 研究结果表明：（1）PFC 的NAA 和葡萄糖的耗竭可作为慢性疼痛的标志；（2）脑1H-MRS 检查将有助于慢性腰痛的诊断、决定手术或非手术治疗以及判断预后。

以上多项研究结论均提示NAA 水平与疼痛呈负相关；丘脑NAA 浓度的变化被认为是慢性疼痛的病理标志，其浓度改变在慢性疼痛的调控中起重要作用，为通过NAA 水平间接评估LDH 提供了客观证据。但不同点在于体现NAA 显著差异的脑区范围广泛，仍需继续深入挖掘是否有靶点脑区的显著差异体现。

3 MRS 检测LDH 相关脑区神经递质水平及意义

谷氨酸和γ-氨基丁酸分别是主要的兴奋性和抑制性神经递质，二者共同参与并介导脑内神经调控。

3.1 谷氨酸 谷氨酸是一种主要的兴奋性神经递质，已被认为与疼痛调控密切相关[21]。大脑谷氨酸代谢水平的变化可能在慢性下腰痛中枢机制的病理过程中起重要作用[6]。过量的谷氨酸会引起兴奋毒性和细胞凋亡，导致神经元功能障碍，因此在产生疼痛的过程中具有不可或缺的作用[22]。

Didehdar 等[13]研究证实，谷氨酸水平降低是由于疼痛感知时间延长导致谷氨酸能神经传递受损，同时验证了Benke[21]的观点，持续增强的谷氨酸活性可能导致兴奋性毒性神经元损伤，提示由于不同原因和程度的持续疼痛诱导谷氨酸活性异常，导致神经元损伤或功能障碍；但从代谢改变的优先性而言，谷氨酸活性异常可能最先出现调控疼痛作用障碍。

目前已有MRS 研究发现，抑郁症患者的ACC和枕叶皮层组织的谷氨酸水平显著增高，而谷氨酸在调节情绪过程中起重要作用[23]。LDH 患者常伴随不良情绪出现，更甚者影响生活，推拿能够缓解LDH引起的不良情绪[24]，可能是由于推拿通过降低谷氨酸水平，改善不良情绪影响，从而成为治疗LDH 的潜在原因之一。

Gussew 等[17]利用1H-MRS 可评估非特异性慢性下腰痛患者出现的中枢神经系统代谢变化，以探索慢性疼痛表现的机制。而Hertz[25]证实，谷氨酸在患者ACC 中的显著降低可能是由于持续疼痛导致兴奋性神经传递的改变。霍苗等[26]使用1H-MRS 发现，推拿可能调节了脑后扣带回谷氨酸复合物的代谢，改善慢性下腰痛的神经功能。

尽管目前样本量相对较小，腰痛患者的疼痛感知的持续时间和强度不同，但观察到几种脑代谢物的变化，这些变化可能被用作评估慢性疼痛疾病的诊断标志物。尤其是患者谷氨酰胺和谷氨酸浓度的降低表明由于疼痛感知时间延长导致谷氨酸能神经传递紊乱。此外，在各项研究中观察到的形态学变化，结合代谢细胞密度标记物的改变，表明细胞水平上的重组过程，也可用于改进中枢神经系统中慢性疼痛相关变化的诊断评估。

3.2 γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸是一种主要的脑内抑制性神经递质，广泛参与大脑皮层活动的调控，具有调控和感知疼痛的作用。MEGA-PRESS（MEscher-GArwood point resolved spectroscopy）作为一项特殊的MRS 技术，可被用于量化疼痛引起的γ-氨基丁酸浓度变化[27]。

Benson 等[28]的一项谷氨酸和γ-氨基丁酸机制研究与Kupers 等[29]研究结果不谋而合，前者通过发现单胺氧化酶抑制剂和抗抑郁药苯肼可抑制γ-氨基丁酸转氨酶，并提高脑和脊髓的γ-氨基丁酸水平，有助于抗焦虑、抗抑郁和减轻疼痛的作用，证实γ-氨基丁酸和谷氨酸是慢性疼痛状态的关键特征；而后者首次提供了γ-氨基丁酸在疼痛刺激过程中在人类大脑皮层释放的证据。同样有研究证实在偏头痛、鞭状头痛与腰痛患者的后扣带回中γ-氨基丁酸水平显著升高，发现γ-氨基丁酸水平可以反应慢性疼痛的一般机制[30]。此外，谷氨酸通常与相应的抑制性神经递质相互作用，γ-氨基丁酸的变化也被认为是慢性疼痛的结果，因此可能被用于更全面地探索与慢性疼痛表现相关的神经递质起源。

综上所述，这些研究结果已经揭示了LDH 患者各脑区神经递质与LDH 在病理生理学上的相关性，未来应研究不同脑区中具体的神经递质来进一步深入完善LDH 脑化学病理生理机制。

4 小 结

MRS 能够提供较为明确的LDH 患者脑代谢物浓度的信息，是监测疾病引起的代谢变化及跟踪疗效的先进技术，具有无创、定量分析、客观化等优点。以MRS 为切入点提供的客观可视化研究证据提示：LDH 患者存在变化的脑区主要位于DLPFC、ACC、右侧SSC、脑岛及丘脑，腰痛的产生可能与这些脑区的代谢物浓度变化存在显著的相关性。

既往的研究存在缺陷：现有研究均存在一定局限性，如样本量普遍较小；不同性别、年龄、期盼痊愈程度（心理因素）等与脑代谢物及神经递质的相关性缺乏；不同研究显示的LDH 患者疼痛相关的脑区及其脑代谢产物和神经递质差异化较大；脑代谢物与神经递质之间的协同作用调控疼痛的具体机制仍不明确。

今后研究的建议：研究需要增加样本量以保证脑代谢物浓度变化被用作评估慢性疼痛疾病的诊断标志物证据的客观性；需要增加研究以明确和统一LDH 患者疼痛相关的具体脑区及其脑代谢物和神经递质的差异。研究需要明确LDH 患者脑代谢物是否受到性别、年龄、期盼痊愈程度（心理因素）的影响；需要增加研究不同干预措施后，LDH 患者脑代谢物浓度变化情况，以为临床选择更加清晰、有效的治疗手段以及为判断预后提供有效依据。同时，磁共振波谱的优势已得到充分彰显，在今后的MRS 研究应用需要得到更多补充，尽快探索LDH 与脑代谢物的关系、脑代谢物与神经递质之间的协同调控疼痛的机制，以期获得早期诊断、疗效追踪、判断预后的生物学标志物，完善MRS 评估LDH 患者脑代谢物研究机制，并且还需要对指标进行深入挖掘具体量化，才能够提供临床使用诊断和治疗。