环泊酚临床应用进展

朱帅傲 王霞云 余建明

环泊酚属于新型的γ-氨基丁酸（GABA）受体增强剂，其安全性、耐受性良好，药效活性约为丙泊酚的5 倍，起效快速平稳，苏醒迅速且完全，注射痛发生率极低，对呼吸的影响优于丙泊酚，对心率和血压的影响不劣于丙泊酚，脂质输入量小于丙泊酚[1]。因此环泊酚作为新型镇静药物具有巨大潜力。本文就环泊酚临床应用和研究进展进行综述。

1 环泊酚的药理机制

环泊酚是新型静脉麻醉药，化学名称为2-[（1R）-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯酚，为（R）-构型异构体小分子化合物，通过作用于GABA 受体介导的氯离子通道，增加电流的传导，引起神经元的超极化[2]。这种超极化引起了神经信号传递一致，降低了动作电位产生的成功率，实现了中枢神经系统的抑制，产生镇静作用。环泊酚在核心结构的侧链中添加环丙基，形成一个手性结构，增加了立体选择性，因此环泊酚与GABA 受体结合的能力增强了4～5 倍，使其能够以较低的剂量达到与丙泊酚相同的镇静作用。环泊酚的血浆浓度显示三相消除，相应的半衰期分别为0.54 min（t1/2，α）、6.26 min（t1/2，β）和105 min（t1/2，γ）[3]。环泊酚主要在肝脏代谢，Ⅱ期UDP-葡萄糖醛基转移酶（UGTs）和Ⅰ期CYP2B6 是环泊酚的主要代谢酶，其在体内迅速氧化或与葡萄糖酸和硫酸结合，代谢产物并不活跃[4]。

2 环泊酚的临床应用进展

随着各国学者的陆续试验和研究，环泊酚目前在中国被批准用于非气管插管手术中的镇静、全身麻醉的诱导和维持以及重症监护期间的镇静。

2.1 环泊酚应用于胃肠镜检查 近年来镇静麻醉在诊断性或治疗性消化内镜诊疗中的应用频率越来越高。丙泊酚是无痛胃肠镜检查最常用的镇静剂，其过度镇静、呼吸抑制和低血压等不良事件与丙泊酚镇静有关[5-6]。

多中心Ⅱa 和Ⅱb 期临床试验调查了环泊酚在接受结肠镜检查的患者中镇静的疗效和安全性[7]。有64 名受试者参加了Ⅱa 期试验，0.2～0.5 mg/kg 环泊酚和2.0 mg/kg 丙泊酚组的结肠镜插入成功率为100%，一般耐受性良好。随后的Ⅱb 期试验的环泊酚的推荐剂量为0.4 mg/kg 和0.5 mg/kg。在Ⅱb 期试验（n=94）中，环泊酚0.4 mg/kg 和0.5 mg/kg 组以及丙泊酚2.0 mg/kg 组的成功率为100%。此外，0.5 mg/kg 环泊酚组麻醉医生的满意度明显高于0.4 mg/kg 环泊酚组和2.0 mg/kg 环泊酚组。这些结果最初表明了环泊酚在结肠镜检查期间镇静的疗效和安全性，并确定了最佳剂量。随后的第三阶段临床试验，比较了环泊酚和丙泊酚在胃镜检查（n=30）和结肠镜检查（n=259）过程中诱导深度镇静的影响[8]。在这项试验中，环泊酚组的结肠镜检查成功率为100%，丙泊酚组为99.3%，两组的胃镜检查成功率为100%。值得注意的是，环泊酚组的患者完全清醒时间和出院时间长于丙泊酚组，而环泊酚组的患者满意度明显优于丙泊酚组。更多的受试者证明，给药剂量为0.4 mg/kg 的环泊酚可以完成胃镜或结肠镜检查，与1.5 mg/kg 的丙泊酚相当，同时急性呼吸道疾病（ADR）发生率大大降低[9]。

2.2 环泊酚应用于支气管镜检查 纤维支气管镜检查（fiberoptic bronchoscopy，FB）已逐渐成为治疗呼吸道疾病的重要诊断和治疗环节。Luo 等[10]在第三阶段试验登记了接受光纤支气管镜检查的267 名患者，以评估环泊酚的疗效、安全性和药代动力学。环泊酚组和丙泊酚组的给药剂量分别为0.4 mg/kg 和2 mg/kg，两组都以100%的成功率完成了检查。所有受试者都达到了深度镇静（MOAA/S≤1）或全身麻醉。此外，环泊酚组患者和麻醉医生的麻醉/镇静满意度得分与丙泊酚组相当。然而，在环泊酚组中患者的完全清醒时间和出院时间稍长。这项多中心、双盲、随机、非劣等平行组试验证实，在支气管镜检查的患者中，环泊酚表现出与丙泊酚相当的镇静作用，而且注射时疼痛的发生率较低。

2.3 环泊酚应用于择期手术中的全身麻醉 一项第二阶段临床试验评估了环泊酚在择期手术患者中诱导和维持全身麻醉的疗效和安全性（n=40）[11]。与丙泊酚2.0 mg/kg 相比，环泊酚0.4 mg/kg 进行麻醉诱导具有良好的镇静作用，镇静成功率为100%。随后的第三阶段试验将环泊酚与丙泊酚进行了比较，以成功诱导接受择期手术的患者（n=176）全身麻醉，结果显示环泊酚具有剂量相关的镇静催眠作用，起效快，抵消迅速，效力是丙泊酚的4～6 倍，并且在单次治疗剂量给药后残留副作用较小，表现出较低的注射部位疼痛率。这更加验证在全身麻醉诱导中，环泊酚并不劣于丙泊酚[12]。目前由于环泊酚用于诱导全身麻醉的数据有限，Cheng 等[13]探讨了环泊酚在接受妇科手术的患者中用于全身麻醉诱导时的安全性和有效性，结果显示丙泊酚组和环泊酚组的镇静起效时间、睫毛反射消失的时间或气管插管期间不良反应没有显著差异，但是环泊酚组不良事件发生率（包括插管反应）明显低于丙泊酚组，对循环系统的影响略小，同时环泊酚减轻了注射疼痛。由此可见，环泊酚是进行择期手术全身麻醉患者的良好选择。

2.4 环泊酚应用于ICU 镇静 镇痛和镇静是重症监护的重要环节，可以消除或减少患者的疼痛和身体不适，并减少机械通气期间交感神经系统的不良刺激和过度兴奋，还可以帮助和改善患者的睡眠，并减少或消除患者在ICU 治疗期间的记忆。此外，可以减少或消除焦虑和躁动，从而最大限度地减少患者的无意识行为。Liu 等[14]对39 例ICU 患者进行了多中心、开放标签、随机、丙泊酚阳性对照的Ⅱ期试验。环泊酚以0.1～0.2 mg/kg 负荷剂量注射0.5～5.0 min，然后以0.3 mg/（kg·h）的速度维持输注6～24 h。环泊酚的负荷和维护剂量为0.5～1.0 mg/kg 和1.5 mg/（kg·h）。根据RASS 评分（-2≤RASS≤+1）调整剂量，以保持镇静的目标深度。结果表明，环泊酚在ICU 病房产生的镇静水平与丙泊酚相当，具有良好的耐受性和疗效，而且低血压和心动过缓的发生率较低。随后Liu等对135 例ICU 患者进行Ⅲ期试验，更加证实了环泊酚对于ICU 患者的镇静作用和安全性[15]。Liu 等[16]将102 例患有躁动和活动性谵妄的ICU 患者随机分为3 组：空白对照组、环泊酚组和右美托咪定组。环泊酚组连续静脉注射环泊酚，负荷剂量为0.1 mg/kg，维持剂量为0.05～0.8 mg/（kg·h）。右美托咪定组连续静脉注射右美托咪定，负荷剂量为0.1μg/kg，维持剂量为0.03～0.7 μg/（kg·h）。没有充分镇静的患者以0.01～0.05 mg/kg 的剂量给予咪达唑仑，注射时间为3 min，每隔15 min 再次给药，直到达到足够的镇静（-2≤RASS≤+1），8 h 内最大剂量为4 mg。结果显示三组的额外给药率分别为90%、40%和50%。进一步展示了当环泊酚用于机械通气危重患者的轻度镇静时，缩短了机械通气持续时间，并减少了谵妄发生的优越性。

2.5 环泊酚应用于老年人 随着我国老龄化社会程度持续加重，老年人是一种特殊的群体，常伴有不同程度的多器官退行性改变，有高血压、糖尿病等基础疾病[17]。麻醉诱导期间的气管插管会引起血流动力学的波动，甚至诱发严重的心脑血管意外，威胁患者的安全。因此，气管插管期间不良反应的抑制水平是用于评估静脉麻醉诱导的常用临床指标。Li 等[18]将老年受试者（n=24，65～73 岁）按随机数字表法分配到三个环泊酚组，分别接受0.2、0.3 和0.4 mg/kg 的单次静脉注射剂量的环泊酚。通过比较患者的血流动力学状态和对诱导全身麻醉和气管插管的反应的脑频监测（BIS）值改变，评估诱导后镇静的理想水平，结果显示，0.3 mg/kg 组的血流动力学波动最不明显，不良事件的发生率也最低。因此建议剂量为0.3 mg/kg的环泊酚为老年患者全身麻醉期间提供安全的镇静。

2.6 环泊酚应用于特殊人群 根据Clinicaltrials.gov和NMPA 的中国产品说明，轻度和中度肝功能不全对环泊酚（MOAA/S，BIS）的疗效影响不大[19]。对于轻度和中度肝损伤的受试者，单次静脉输注环泊酚后的安全性良好，没有报告严重不良事件，也没有受试者因不良事件而退出试验。轻度和中度肝功能不全患者的临床静脉输注环泊酚不需要调整剂量；但是，需要加强安全监测。同样，由于蛋白质结合率高，肾功能损害的程度对环泊酚的药效学指标（MOAA/S和BIS）影响不大。环泊酚在轻度至中度肾功能不全患者中的安全性也得到了证实；没有报告严重不良事件，没有受试者因不良事件而退出研究，在临床环境中无需调整剂量。由于缺乏严重肝或肾功能不足患者或需要透析患者的临床研究数据，不建议此类患者使用环泊酚。Qin 等[20]比较了120 例接受全身麻醉进行肾移植的患者中丙泊酚和环泊酚的疗效和安全性。结果表明，两组的镇静成功率为100%。与丙泊酚组比较，在环泊酚组中，睫毛反射消失的时间和BIS 下降到60 的时间更短，恢复时间更长，术中镇静药物剂量更低。环泊酚组注射疼痛和术中低血压的发生率低于丙泊酚组，其他不良反应的发生率没有显著差异。两组的早期术后肾移植功能似乎都有显著改善，肾功能恢复指数没有显著差异，这表明环泊酚可以安全地用于肾移植患者。

3 药物与药物相互作用

环泊酚与芬太尼、舒芬太尼或咪达唑仑结合没有药理学不相容性，效果令人满意。一项研究比较了环泊酚单独或与低剂量舒芬太尼联合在无痛胃镜中的麻醉效果[21]。结果表明，与单组比较，联合组的环泊酚总剂量显著降低，诱导时间更短（P＜0.05），不良事件的总体发生率显著降低（P＜0.01）。此外，在中国进行了单中心、随机、双盲、安慰剂对照、2×2 因子临床试验，以评估艾司氯胺酮联合使用环泊酚对患者呼吸和血流动力学的影响，为当日双向内窥镜的日常镇静方案提供证据[22]。此临床试验仍在进行中，但尚未报告相关数据。然而，作为这项试验的一个组成部分，还将检查艾司氯胺酮和环泊酚之间的药物相互作用。这两种药物之间是否存在任何药理不相容性，以及该组合的安全性将在未来的结果中得到充分验证。

4 小结与展望

环泊酚的多项临床试验结果进一步证实该药具有耐受性好、镇静满意度评分高、不良反应发生率低等优势，特别是能有效降低注射疼痛的发生率。遗憾的是，环泊酚上市时间短，仍然缺乏长期的用药经验和更广泛的临床方案的临床数据验证。此外，缺乏18岁以下儿童、孕妇和哺乳期妇女的临床研究数据，严重限制了环泊酚的广泛应用。麻醉医生更熟练也更习惯使用丙泊酚，即使在处理丙泊酚的不良反应时，麻醉医生也可以更冷静地处理它。因此，在临床静脉麻醉中丙泊酚仍然是镇静药物的首选。尽管如此，环泊酚的安全优势可以为患者提供更稳定的麻醉过程，并有效减少和缓解患者尤其是老年患者的术后并发症。随着对环泊酚研究的不断深化，可以合理地预计这种药物将成为新一代的临床静脉麻醉药物，并将为患者带来更多益处。