基于CiteSpace 科学知识图谱分析KM 小鼠研究现状及热点

杨加辉，林萌，喻松仁，罗小泉

（江西中医药大学，南昌 330004）

KM 小鼠源于1944 年，由汤飞凡教授从印度Hoffkine 研究所引入我国的一种瑞士小鼠[1]。 自从引进中国后，KM 小鼠经过了6 个阶段的发展，成为了我国生物医学研究中最常用的小鼠品系之一。KM 小鼠具有低肿瘤自发率、高抗病力、高适应力、高繁殖率和快速生长发育等特点，为我国生物医学研究提供了优良的实验动物。 CiteSpace 是陈超美教授和Wise 实验室联合的基于Java 语言开发的一款信息可视化科学知识图谱软件[2]，是一种结合数学、视觉和哲学思维的方法，能够清晰地展示某研究领域的发展历程和研究热点。

本研究利用CiteSpace 软件，分析了中国知网和Web of Science 两个数据库中的中英文KM 小鼠文献，可视化展示了其发文量、国家地区、机构、作者合作网络、关键词共现、聚类、突现词和英文文献被引情况，以此分析KM 小鼠研究的现状和热点，为国内KM 小鼠领域的突破和创新提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源及检索策略

本研究以“KM 小鼠”OR“昆明小鼠”为主题，从CNKI 数据库检索2004 年1 月1 日～2023 年6 月10 日的中文文献，共1678 条，排除不相关内容、会议、新闻、报纸等文献，以及重复文献后，纳入1230篇。 从Web of Science（WOS）核心数据库检索同一时间段的英文文献，主题为TS ＝“Kunming mice”OR “KM mice”，共2790 篇。 文献收录类型为报道（article）和回顾（review），语言设置为英语，排除不相关内容以及重复文献后，纳入2751 篇。

1.2 数据处理

本研究采用CiteSpace 6.2. R3（64bit）Advanced软件对文献数据进行可视化分析，其中CNKI 中的文献以Refwork 格式导出，WOS 中的文献以纯文本格式导出。 经过CiteSpace 软件数据格式转化、除重后，纳入中文文献1230 篇，英文文献2751 篇。 软件分析具体设置如下：时间划分（time slicing）为2004年1 月～2023 年6 月，每年为一个时间节点（years per slice）；主题词来源（term source）为主题、摘要、关键词；阈值（top N per slice）为25；采用pathfinder算法对图谱进行简化，其余均为默认设置。

2 结果

2.1 年度发文量及发文趋势

2004 ～2023 年CNKI 和WOS 中KM 小鼠的年度发文量见图1。 可以看出近20 年来KM 小鼠研究年度总发文量呈波动上升趋势，并在2019 与2022年达到年度发文量的较高水平，其中2023 年数据因时间关系只分析到了2023 年6 月，故出现下降样式。 WOS 和CNKI 两个数据库中，KM 小鼠的发文量在2008 年出现了分岔，WOS 超过了CNKI 并且越来越高，而CNKI 则逐渐下降。 由此可见，国内期刊对于KM 小鼠研究的关注度持续下滑，但是国外期刊对KM 小鼠的关注度却不断攀升。

图1 2004 ～2023 年国内KM 小鼠研究年度发文量Figure 1 Annual publication volume of domestic KM mouse research from 2004 to 2023

2.2 国家（地区）、机构和作者分析

2.2.1 国家（地区）合作网络

根据WOS 数据库的分析，KM 小鼠研究涉及全球84 个国家（地区），其中发文量最多的10 个国家及其中介中心性数值如图2 所示。 KM 小鼠研究领域发文量最多的三个国家分别是中国、美国和日本。 中国是KM 小鼠年度发文量最高的国家，这可能是因为中国是KM 小鼠的引进地和主要保种地，是中国生产量、使用量最大的实验小鼠品系，有较长的历史和丰富的经验。

根据对数据库的分析研究人员制作出了图3，可以看出KM 小鼠研究的国家（地区）合作网络，共有84 个节点和287 条连线，网络密度为0.0823。 在CiteSpace 软件中节点的大小和颜色反映了发文量和年份；紫色的节点是关键节点，有很大的中介中心性；连线的颜色和粗细反映了合作的年份和频次。 在发文量和中介中心性在国家（地区）合作网络中排名第一与第二的国家为中国和美国；日本发文量虽排在第3 位，但中介中心性却排在第7 位；英国发文量虽然较低，但是中介中心性仅次于中美两国，占据重要地位。 结果表明中国在KM 小鼠研究中具有巨大的影响力，但也应该提高研究质量，并且加强国际交流与合作。

图3 KM 小鼠研究国家（地区）合作网络Figure 3 National（regional）cooperation network for KM mouse research

2.2.2 机构合作网络

CNKI 中发文量前10 的机构见表1。 其中发文量最多的是中国农业大学（7 篇）、南京中医药大学（7 篇）、东北农业大学（7 篇），以及中国食品药品检定研究院（6 篇）。 机构合作网络包含286 个节点，147 条连线，密度为0.0036。 由密度和连线可以看出各机构间合作较少，发文最多的中国农业大学也仅限于与机构内部合作，南京中医药大学、东北农业大学发文较多，但与其他机构合作较少。 中国食品药品检定研究院是合作程度最高的机构，中国农业大学是我国高等院校中最早成立的兽医学科的院校之一，有着悠久的历史和深厚的积淀，成为率先使用KM 小鼠的机构，并在该领域发表了许多文献。 此外，各科研机构应该积极加强不同地区之间的协作，以促进KM 小鼠研究领域的创新与进步。

根据WOS 数据，研究者统计了KM 小鼠研究发文量前10 的机构（表1）。 其中发文量前十的发文机构均来自于中国。 发文最多的3 个机构分别是[3]中国科学院（104 篇）、中国农业科学院（56篇）、中山大学（50 篇）。 如图4 所示，WOS 中机构合作网络包含452 个节点，744 条连线，密度为0.0073。 WOS 合作网络图谱中的节点密度远超CNKI 的机构，这说明国外期刊KM 小鼠研究上有着更紧密的交流和合作，而国内期刊则需要加强与国际同行的联系和沟通。

图4 WOS 中KM 小鼠研究机构合作网络Figure 4 Cooperation network of KM mouse research institutions in WOS

2.2.3 作者合作网络

CNKI 中的1230 篇文献来自652 位不同的作者。 如图5 所示，作者合作网络包含723 个节点，710 条连线，密度为0.0033。 其中发文量第一的作者为刘慧雯（7 篇），其次是陈贵海（6 篇）与李光武（6 篇）。 发文最多的作者刘慧雯来自于哈尔滨医科大学，主要研究方向为KM 小鼠胚胎干细胞以及KM 小鼠脑组织在发育过程中的表达。 陈贵海来自于安徽医科大学附属巢湖医院，主要研究方向为KM 小鼠记忆能力与年龄相关性方面研究。 李光武来自于南通香境生物医药科技有限公司，主要研究方向为丁香酚对KM 小鼠行为学以及KM 小鼠嗅球相关方面的研究。

WOS 中的2751 篇关于KM 小鼠研究的科学文献共来自于808 位不同的作者。 利用CiteSpace 软件制作了图6，其中作者合作网络包含808 个节点，1143 条连线，密度为0.0035。 可以看出发文量前十的作者中普遍来自于中国，赵欣是发文量最高的作者，高达27 篇，其次是朱兴权（26 篇）与刘伟（14篇）。 赵欣的主要研究内容为发酵乳杆菌[4]、植物乳杆菌[5-8]对KM 小鼠胃肠道和食道疾病方面以及KM 小鼠炎症性肠病方面研究[9]。 朱兴权主要研究方向为利用KM 小鼠探讨刚地弓形虫感染的潜在机制以及治疗方法[10-12]。 刘伟主要研究方向为挥发性有机化合物对KM 小鼠的影响[13-15]以及KM 小鼠视网膜方面研究[16-17]。

2.3 关键词分析

关键词是对科研论文议题的高度总结，它可以让学者迅速掌握研究中的核心内容。 而CtieSpace则是通过筛选数据库中KM 小鼠研究论文的核心词汇，构建共现网络图，从而清晰地展示该领域的研究方向。

CNKI 中KM 小鼠科学文献关键词共现图谱由565 个节点组成，746 条连线，密度为0.0047（图7）。其中，研究最多的是毒理学（急性毒性、遗传毒性、安全性等），其次是免疫学（免疫功能、抗炎、弓形虫、抑菌等）、生殖学（卵母细胞、体外受精、体外培养）的研究，最后是生理学与细胞学的应用。

图7 CNKI 中KM 小鼠研究关键词共现图谱Figure 7 Co-occurrence map of KM mouse research keywords in CNKI

WOS 中KM 小鼠相关的科学文献关键词共现图谱有672 个节点组成，2561 条连线，密度为0.0114，见图8。 与CNKI 数据库所显示的不同，在WOS 中细胞生物学（cells， apoptosis， activation，inhibition， metabolism，in vitro， protein， growth，identification）是研究最多的主题，其次是生理学（oxidative stress， inflammation， toxicity， cancer，disease， mechanisms， injury， damage）的研究，最后是分子生物学方面的应用。

2.4 关键词聚类及时间线分析

研究人员通过基于关键词共现图谱的聚类分析和时间序列分析，可以有效地揭示该领域的研究动态和热点问题，从而对该领域的发展趋势和前沿方向有更深入的认识[18]。

利用对数似然法（logarithmic likelihood method，LLR）对CNKI 中的565 个关键词进行聚类分析，得到13 个聚类结果，如图9 所示。 聚类的模块度（聚类模块值）为0.87（聚类模块值＞0.3），平均轮廓系数（聚类平均轮廓值）为0.999 39（聚类平均轮廓值＞0.7），表明聚类效果较好，具有较高的可信度。聚类＃0（KM 小鼠）、聚类＃1（小鼠）、聚类＃12（SD 大鼠）主要和实验动物品种相关；聚类＃2（卵母细胞）、聚类＃8（微量元素）、聚类＃9（自由基）主要和生物学相关；聚类＃3（动物）、聚类＃5（动物模型）、聚类＃6（实验动物），聚类＃10（动物实验）主要和基础实验相关；聚类＃4（急性毒性）、聚类＃7（弓形虫）、聚类＃11（遗传毒性）主要和疾病与毒性相关。 聚类＃13（中药）、聚类＃11（遗传毒性）是KM 小鼠研究的两个重要方向，但在过去的20 年里，这两个方向的文献发表量并不多，这说明这两个方向还有很大的研究空间和潜力，值得国内外学者深入探讨和挖掘。

将WOS 中的672 个关键词利用LLR 进行聚类，共生成聚类13 个，见图10。 聚类模块值＝0.7648（聚类模块值＞0.3），聚类平均轮廓值＝0.8962（聚类平均轮廓值＞0.7），说明聚类是高效率令人信服的。 聚类＃ 0 （ human monoclonal antibody）、 聚类＃ 2 （ sirt1）、 聚类＃ 4 （ antiinflammatory）、聚类＃5（neuroinflammation）、聚类＃6（binding）、聚类＃8（genetic structure）、聚类＃10（oxidative stress）、聚类＃12（oxidative damage）主要为生物学以及药理学研究；聚类＃3（toxoplasma gondii）、聚类＃7（breast cancer）、聚类＃11（heart failure） 主要为疾病方面研究；聚类＃1（animal model）为动物模型相关研究；聚类＃9（cell culture）为细胞学方面研究。 聚类＃0（human monoclonal antibody）、聚类＃3（toxoplasma gondii）、聚类＃4（antiinflammatory）研究发文量多，持续时间长。

2.5 关键词突变分析

CiteSpace 是一种能够识别出研究领域中关键词随时间的变化及突变情况的工具，可以显示出关键词的突现年份、突现强度和持续时间，从而清楚地看到过去和现在的研究热点的变化[19]。

利用CiteSpace 软件对CNKI 中的文献进行关键词分析研究人员制作了图11，共得到5 个KM 小鼠研究突现关键词。 2004 ～2006 年KM 小鼠主要集中在毒性方面研究，2006 ～2010 年后出现了衰老和丙二醛。 2017 ～2019 年的突现关键词是急性毒性，2018 ～2023 年氧化应激成为了新的研究热点，说明国内对于KM 小鼠的研究已经变得更加细致具体。

图11 CNKI 中KM 小鼠研究突现关键词Figure 11 Emerging keywords of KM mouse research in CNKI

利用CiteSpace 软件对WOS 中的文献进行关键词分析，研究人员制作了图12，得到25 个突现关键词。 大致可以分为KM 小鼠的基因表达和转基因技术、药物代谢和药效学、感染和免疫、肝病和自噬以及信号通路方面。 2017 ～2023 年WOS 中有10 个突现关键词，分别是protects、autophagy、traditional chinesemedicine、 obesity、 gutmicrobiota、inflammation、NF-κB、high-fat diet、dysfunction 以及liver，主要跟肠道菌群、炎症和传统中医等方面有关。

图12 WOS 中KM 小鼠研究突现关键词Figure 12 Emerging keywords for KM mouse research in WOS

2.6 文献共被引分析

普赖斯将一个领域的共被引文献定义为研究基础，认为研究基础反映了该领域的知识结构和学术共识，从而可以揭示研究的前沿和发展趋势[2]。通过对WOS 数据库中相关数据的参考文献进行共被引分析，研究人员在表2 中列举出了被引用次数排名前10 的参考文献。 此外，利用Citespace 软件对其进行分析，共得到了14 个聚类结果，如图13 所示。 聚类模块值为0.6717（聚类模块值＞0.3），平均轮廓系数（聚类平均轮廓值）为0.8223（聚类平均轮廓值＞0.7），表明聚类效果较好，具有较高的可信度。

表2 WOS 中KM 小鼠研究共被引频次排名前10 的文献Table 2 Top 10 most cited papers on KM mouse research in WOS

图13 WOS 中KM 小鼠研究共被引文献聚类图Figure 13 Clustering diagram of CO-cited articles on KMmouse research in WOS

聚类＃0（gut microbiota）、聚类＃1（lactobacillus plantarum ksfy06 ）、 聚类 ＃ 2 （ gut microbiota composition）主要为肠道菌群相关研究；聚类＃4（hybrid zone）、聚类＃5（prenatal amoxicillin exposure）聚类 ＃ 7 （ docosahexaenoic acid ）、 聚类 ＃ 8（cyclooxygenase-2 induction）、聚类＃10（reperfusioninjuruy）、聚类＃11（landfill leachate）聚类＃13（direct agonist antibody）主要为生物学以及毒理学研究；聚类＃3（mtDNA variability）、聚类＃12（endothelial nitric oxide synthase knockout mice）、主要为遗传学方面研究；聚类＃6（toxoplasma gondii）聚类＃9（ubiquitous parasite-driven major histocompatibility complex selection mechanism）为寄生虫方面研究。

3 讨论

3.1 研究现状

从KM 小鼠研究领域国内外已发表的文献基本信息来看，CNKI 与WOS 中KM 小鼠研究存在一定的差异。 国内发文量较少，呈波动下降趋势；而国际发文量较多，呈上升趋势。 自2008 年后，国外（WOS）发文量首次超越了国内（CNKI）发文量，呈现出高速上涨趋势，发文量与影响力最高的国家为中国与美国。 中国农业大学、南京中医药大学为国内发文量与影响力最高的发文机构；另外也出现了以刘慧雯、李光武等为代表的发文作者。 国内期刊这些主要的发文机构与作者集中在与自己研究方向相关的机构或作者进行合作，从一定程度上限制了国内KM 小鼠相关研究的进一步发展。

CNKI 和WOS 两个数据库中，KM 小鼠研究的关键词和文献被引情况具有显著性的差异，这反映了国内外学者在KM 小鼠研究上有不同侧重点。 国内外在KM 小鼠研究上有着不同的研究方向和发展趋势。 国内期刊（CNKI）的研究主要集中在KM 小鼠的毒理学、免疫学和生殖学方面，这些方向的研究起步较早，但是缺乏突破性的进展，研究分散，影响力不高。 国外期刊（WOS）的研究则更关注KM小鼠的细胞生物学、生理学方面，这些方向的研究虽然起步较晚，但是在2008 年后迅速增长，涉及生物学和药理学的多个领域，展现出较高的创新性和影响力。

3.2 研究热点与趋势

3.2.1 急性毒性

通过对CNKI 数据库KM 小鼠研究的中文文献关键词分析，得出“急性毒性”是突变强度最高的关键词。 急性毒性实验是评价外源化学物对机体的急性毒害效应的基础，也是毒理学安全性评价的首要步骤[20]。 近年来，利用KM 小鼠进行急性毒性实验是目前国内毒理学实验的主要手段，能够帮助研究者们确定某种化学物质有无毒性或毒性高低。南旭梅等[21]通过急性毒性实验观察青蒿浸膏对KM小鼠及Wistar 大鼠的毒性和死亡情况，证实青蒿浸膏为无毒物质。 朱琦等[22]发现趋化素样因子19（CKLF1）的多肽CKLF1-C19 对KM 小鼠不具有毒性作用。

3.2.2 氧化应激

中英文关键词突变分析均出现“氧化应激”，这表明“氧化应激”所导致的相关损伤是近年来的研究热点。 氧化应激是当机体细胞中自由基过多而抗氧化剂失去平衡时所出现的一种情况，能够损伤多种组织，进而导致疾病的发生。 但是通过阅读文献发现，目前利用KM 小鼠所进行的氧化应激相关研究大多数都集中在毒性损伤、环境影响、对神经系统或神经行为学的影响等方面，较少涉及到预防与治疗氧化应激所导致的损伤。 这表明目前KM 小鼠在氧化应激方面的研究还比较浅显、分散，对于氧化应激相关领域还有很大的提升空间，亟待克服的挑战是不可回避的困境，也是未来研究的重要趋势。

3.2.3 刚地弓形虫

根据对WOS 数据库中KM 小鼠相关文献进行分析，其被引文章聚类分析和参考文献共被引高频文献统计结果都显示与“刚地弓形虫”这一关键词密切相关。 刚地弓形虫是一种寄生虫，可以从受感染的猫或受感染的肉的粪便中感染而致病。 它通常是无害的，但可能会对怀孕人群和免疫力低下人群造成严重的健康问题，弓形虫和小鼠之间的关系很复杂，取决于寄生虫的菌株、小鼠的遗传背景和感染阶段。 目前相关研究表明：弓形虫可以改变小鼠的行为，还可引起小鼠慢性恶病质（消耗综合症）和生态失调（肠道微生物群失衡），这可能会损害其免疫系统并影响其健康。 此外，刚地弓形虫还可以根据小鼠的遗传背景诱导不同的免疫反应和神经病理学。 而KM 小鼠是我国广泛使用的近交实验小鼠品系，目前我国研究团队对其进行的研究主要集中于使用编码弓形虫及其DNA 疫苗对弓形虫感染引起的免疫反应和保护作用相关机制进行阐述。

3.2.4 肠道菌群

根据Citespace 所进行的关键词突变分析以及WOS 数据库文献共被引聚类分析结果可看出，有关于肠道菌群、肠道微生物的相关研究已成为近年来的热点方向。 肠道微生物组指的是栖息在人体肠道内的微生物种类，在数量方面达到了40 万亿这一水平，相当于基因总量有人自身基因数目的150 倍那么多[23]，因此肠道菌群也被称作人体的“第二基因组”“第二大脑”“肠脑”。 肠道菌群失衡会导致宿主-微生物相互作用紊乱，从而引发许多炎症性疾病和感染，并进而影响宿主的肠道功能和全身健康[24]。 目前使用KM 小鼠作为实验动物所进行的肠道菌群相关研究，主要体现在某种药物成分或某一具体的菌种在肠道菌群方面的作用或相关机制。如姬妍茹等[25]利用KM 小鼠进行研究，发现黑菊芋对小鼠肠道菌群及其短链脂肪酸会产生影响，摄入适宜剂量（0.05 ～0.1 g）黑菊芋可以改善小鼠的肠道健康，增加抗炎能力。 而杨家军等[26]则发现罗伊氏乳杆菌可提高KM 小鼠生长性能，改善攻毒后机体抗氧化力和盲肠菌群结构，降低血清大肠杆菌肠毒素含量和小鼠死亡率，有效降低致病性大肠杆菌的感染造成的死亡率，证实益生罗伊氏乳杆菌能够抑制致病性大肠杆菌感染。

4 存在问题与展望

KM 小鼠自20 世纪40 年代引入我国后，已有80 多年的实验研究和推广应用历史，在临床和实验方面都取得了一定的成果。 然而，目前KM 小鼠的研究和应用仍面临一些问题：一是KM 小鼠的种群培育缺乏规范化的、适用于广泛推广的行业标准，导致不同机构培育的KM 小鼠质量参差不齐，影响了KM 小鼠相关研究的深入发展；二是实验动物品种繁多，各有其适用的研究领域，而目前KM 小鼠具有较高的可替代性；三是目前有关于KM 小鼠的相关研究都较为独立的局限在某个国家或某一研究团队，缺乏深入交流，这在一定程度上也限制了KM小鼠的发展。

面对以上问题，本文旨在通过文献计量分析的方法为国内KM 小鼠研究的突破与创新提供部分解决方案。 首先，在日后的研究中，可以建立统一的培育标准及质量把控体系，以确保KM 小鼠的品质以便进行更准确的研究。 其次，在未来的研究中，则需要进一步挖掘和开发KM 小鼠的优势研究领域，尽可能降低在这些领域其他动物的可替代性；可以通过对KM 小鼠的基因组、行为学等进行更加深入的研究，揭示其独特的生物学特性，进而来探索KM 小鼠在不同疾病模型建立、药物筛选、毒理实验等优势领域的应用潜力及应用价值。 最后为解决各个国家机构间合作不够深入这一问题，研究人员应该开展积极的国际间或不同团队间的合作，引入更为先进的研究方法和技术，发挥各自优势，共同推动KM 小鼠的研究进展。

此外，我国各研究机构在研究层次和水平上存在差异，使得利用KM 小鼠进行动物实验时难以保障实验动物的福利和伦理。 为了保障动物福利及伦理，就需要加强此方面的监管力度，从而减少实验动物不必要的痛苦。