多系统萎缩中医认识及中医药治疗现状

刘云龙,王 婧,杨永瑞,赵英慧,李玟茜,郝嘉欣,许蓬娟,樊晓靖

(1.天津中医药大学,天津 300193;2.天津中医药大学第二附属医院,天津 300250)

随着现代医学及科技的发展,多系统萎缩(Multiple system atrophy,MSA)的诊断水平提高,这可能是其发病率逐年升高的主要原因,并且MSA已逐渐成为现代神经内科学罕见病的研究重点。MSA常以自主神经功能障碍(小便异常、勃起障碍、体位性低血压)作为首发症状[1];帕金森综合征(运动迟缓、肌强直、震颤)和小脑共济失调(行走不稳、步态失调、构音障碍)为常见症状。其病理学标志是神经胶质细胞胞质内发现过度磷酸化的纤维状α-突触核蛋白组成的嗜酸性包涵体,造成神经元变性损伤[2]。国内有关报道认为MSA以感染、猝死、脏器衰竭为常见死因,其中又以肺部感染及其所致的呼吸衰竭最为多见[3]。MSA的西医临床治疗缺乏特效药物,主要针对其临床表现,包括呼吸、泌尿生殖、神经等系统症状联合用药,如胆碱能药物、多巴胺能药物、α-肾上腺素受体阻断剂等对症治疗为主[4],长期应用的不良反应给患者生活质量带来损害。而干细胞移植术对于神经退行性疾病的使用尚不成熟,针对干细胞突破血脑屏障的问题尚未解决[5]。中医学对于MSA的认识趋于多样化,通过辨证论治抓病机,在临床中具有显著疗效。本文将从MSA的中医病名和病因病机认识,辨证分型和辨证论治方面进行综述,以期为临床中延缓MSA生存周期和改善MSA患者生存质量提供更多的治疗方向。

1 多系统萎缩的中医病名及病因病机认识

1.1 中医病名 MSA根据临床表现可分为2个亚型,包括以帕金森症状为主的多系统萎缩P(MSA-Parkinsonian,MSA-P)型和以小脑症状为主的多系统萎缩C(MSA-Cerebellar,MSA-C)型,且临床中大多数MSA患者症状常包含这两种类型混合出现难以区分,因此MSA尚未有对应的中医病名。笔者通过阅读文献发现,中医临床可根据患病年限分期,早期可依本病特征性症状如体位性低血压、运动性震颤、行走不稳、勃起功能障碍等将其归属痿证、颤证、脑萎、风痱病、骨摇、阳痿范畴。证治后期即以出现呼吸系统受累开始,可从其主诉针对刻下症状包括吞咽困难、喘鸣、排尿障碍、认知功能障碍等对症治疗改善患者生存质量为主,可归属喑痱、癃闭、痴呆、眩晕、内伤发热、虚劳、便秘等论治。

1.2 病 因

1.2.1 情志内伤：人之七情可为生理状态,但情志过度,肝失疏泄,必导致人体气机失调而引发疾病。《素问·举痛论》云：“余知百病生于气也。怒则气上,喜则气缓,悲则气消,恐则气下,寒则气收,炅则气泄,惊则气乱,劳则气耗,思则气结。”《素问·宝命全形论》云：“土得木达”,提示肝失疏泄横逆犯土,脾胃运化失常,气血生成不足,四肢肌肉灌溉不及,可出现四肢萎弱无力,肢体运动异常,此可为MSA之早期症状。同时气机失调,气主行血和津液功能失常,致气滞、血瘀、痰凝阻塞四肢百骸,上犯脑窍而眩晕,犯肺则喘促呼吸困难,下犯肾和膀胱则影响水液气化和排泄,累及自主神经功能,日久滋生百病。正如《景岳全书》云：“大抵诸病多有兼郁者,或郁久而生病,或病久而生郁,或用药杂乱而成郁,故凡病必参郁治”。意为郁久则正虚,脾虚运化无源,水湿痰饮内生,合而为病。可见情志内伤最易影响肝脾,继而导致肺肾膀胱功能异常,以引发MSA的四肢运动失调,泌尿和吞咽功能障碍等症状。

1.2.2 正虚体弱：肾为先天之本,主藏精生髓,脑为髓之海。《灵枢·海论》云：“髓海有余,则轻劲多力,自过其度;髓海不足,则脑转耳鸣,胫酸眩冒,目无所见,懈怠安卧。”人老年高,肾精亏虚,髓海不足,而见倦怠乏力,体弱多病,免疫力减退。古有《千金翼方》云：“人年五十以上,阳气日衰,损与日至。”可见人之岁过五十,机体正气渐耗,肾精亏虚,肾气不足,脏腑功能不及。《素问·阴阳应象大论》曰：“年四十而阴气自半也,起居衰矣。年五十,体重,耳目不聪明矣;年六十,阴萎,气大衰,九窍不利,下虚上实,涕泣俱出矣。”表明随年龄增长,机体衰老会引发各种系统功能降低,所谓正虚邪自内生,运化代谢失常,滋生水湿痰饮,血行不畅,瘀血阻络。赵迪等[6]提出从“正虚积损”认识MSA临床发展变化,认为MSA具有初期先以正虚为主,继以因虚而致实,出现痰瘀浊毒之积,终积久而致形气损伤,预后极差的病机演变规律。MSA在国人中平均发病年龄为53岁[7],神经系统会伴随机体的老化引发认知功能降低,并通过以小胶质细胞为主的细胞功能退化,与炎症、神经变性或脑稳态丧失密切相关[8]。因此年老正虚体弱可能是MSA发生发展的重要因素。

1.3 病 机 MSA的基本病机为肝肾亏虚、脾虚失运,致气滞、血瘀、痰凝。其中肝肾亏虚是引起MSA的核心病机。《素问·上古天真论》有云：“男子不过尽八八,女子不过尽七七,而天地精气皆竭矣。”MSA发病多为老年,可见天癸竭,肝肾不足,肝失疏泄,精血亏虚,肝体失养不能制阳,同时肝者将军之官,在体合筋,肝之阴血不足而筋脉失养,影响人之运动灵活。同时精血亏虚,不能化生为髓,髓海失养,影响人之精神意识思维活动。脑为髓之海,又为元神之府,《医易一理》有云：“人身能知觉运动,及能记忆古今,应对万物者,无非脑之权也。”故脑能主宰人之生命活动、精神意识及感觉运动,髓海不充可致元神失养,神机失用。因此出现认知功能障碍,运动不稳等表现与MSA大致相符。李东垣《脾胃论》之代表思想“百病皆由脾胃生。”脾虚失运,气血运行不利,脾主肌肉四肢而水谷精微滂灌不及,运化失常而气血生化乏源,易于气滞使道不通而生痰致瘀。因此MSA病位在脑,与肝脾肾密切相关,其功能失调而致气滞血瘀痰凝,病机演变有虚实两端,气、痰、瘀、虚互为影响,相兼而病,此乃因虚致实,因实致虚之虚实夹杂证,且虚多实少。

2 多系统萎缩的辨证分型

MSA既无对应中医病名,也尚未有规定之辨证分型,临床中多根据医者四诊采集并结合自身经验来辨证论治,目前对已有的中医临床报道进行总结发现,MSA的辨证分型主要包括：肝肾亏虚证、脾肾亏虚证、痰瘀互阻证。

2.1 肝肾亏虚证 MSA发病多在年高,所谓“天癸竭”正与肝肾密切相关。肝肾在生理功能上藏泻互用,阴阳互滋互制。随年龄增长,肝肾渐亏阴阳失衡,肝失疏泄,影响肾之收纳蛰藏。《素问·阴阳应象大论》云：“肾主骨生髓,髓生肝。”意在肝肾之间水能生木,两脏功能调节受脑髓影响。且机体衰老,肝肾亏虚,会引发脑内微环境变化,使小胶质细胞吞噬代谢功能降低,诱导脑内慢性炎症和代谢失调,造成脑组织损伤[9]。张沛然等[10]根据MSA患者的中医证候特点进行分析,发现MSA患者以肝肾亏虚型居多,占有52.6%。杨艳平[11]基于病程分析MSA临床症状群变化,得出MSA患者的中医病机与肝肾关系密切,肝肾亏虚,脑髓失充,神明不振,神机失用,并主要累及自主神经功能,出现头晕、睡眠障碍、直立性低血压、行走不稳等。可见肝肾亏虚证是MSA的主要证型之一。

2.2 脾肾亏虚证 《医宗必读》云：“脾肾者,水为万物之元,土为万物之母,两脏安和,一身皆治。”可见若脾肾亏虚,脏腑失和,正气不足,易于滋生病邪。何壁等[12]总结胡浩宇教授治疗MSA经验,认为MSA多责之脾肾,肾为先天之本,脾为后天之本,二者互滋互用。脑髓由先天之精和后天之精合之而成,脑气与肾气同源[13]。后天运化失职,气血生化乏源,不能滋养先天肾气,伴随脑髓化源不足。正所谓《灵枢·五癃津液别》所云：“五谷之津液,和合而为膏者,内渗入于骨空,补益脑髓。”因此脾肾亏虚,气血不足,髓海空虚,表现为认知记忆功能减退,肌肉筋脉失于濡养,而发为肌肉阵挛,运动迟缓,行走不稳等。潘萍等[14]认为MSA病位在脾肾,以脾肾亏虚为本,并提出“脾肾互赞,精充髓海,四肢得养则筋骨强健,百病不生。”治以健脾益气,补肾填髓为主。因此脾肾亏虚证是MSA的主要辨证证型之一。

2.3 痰瘀互阻证 痰湿和瘀血可以是MSA久病病理产物,久病体弱正虚,脏腑功能失调,脾虚运化不及而气血生化乏源,水液输布失司,日久痰湿停聚于周身,气血壅结成瘀,以致发为MSA。并且MSA患者早期大量存在焦虑抑郁状态[15],齐向华教授基于MSA的焦虑抑郁状态,将肝郁不疏作为MSA的原发病机,可衍生血瘀和痰湿之邪[16]。《证治汇补》有云：“湿痰痿者,肥盛之人,血气不能运动其痰,致痰湿内停,客于经脉,使腰膝麻痹,脉来沉滑……令人四肢不举是也。”而痰湿阻滞,经气运行不利,又能使血行不畅,脑失神明之用,筋脉纵而运动不利。在吴易俊等[17]的研究中,认为正虚久积痰瘀,虚实互损益甚,是MSA病情进展的重要因素。张新宁等[18]通过对143例MSA患者进行中医证候采集,发现痰湿证例占39.2%,瘀血证例占37.8%,痰瘀兼具者占23%。可见MSA病性虚实夹杂,本虚标实,痰湿和瘀血是其主要实性致病因素。

3 多系统萎缩的辨证论治

3.1 肝肾亏虚证 肝肾亏虚,精血不足,致髓海空虚,神机失用。治宜补益肝肾,填精益髓,培元固本以扶助正气。胡常达等[19]研究运用地黄饮子治疗MSA,方中主用熟地、山药、黄精、山茱萸,阴阳双补,肝肾同治。另外,有研究[20-21]表明地黄饮子治疗MSA可能通过抑制β淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积,进而减少Aβ与小胶质细胞结合,抑制核转录因子-κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)炎症信号级联反应,改善脑内慢性炎症,有效缓解神经退行性变。柏久莲等[22]提出从肝肾论治MSA,认为该病关键在下焦肝肾亏虚,取《临证指南医案》“盖肝主筋,肝伤则四肢不为人用,而筋骨拘挛,肾藏精,精血相生,精虚则不能灌溉诸末,血虚则不能营养筋骨”之意。方选六味地黄丸加减,专以补益肝肾,填精益髓,强筋壮骨。相关研究[23-25]表明,六味地黄丸在神经系统疾病中,能够通过调节中枢炎症反应、氧化应激和细胞凋亡来保护海马神经元,改善记忆和认知障碍。王垚等[26]运用温肾健脑方治疗MSA,方中以山茱萸、巴戟天、杜仲入肝肾二经,同补肝肾,而又能补益肾阳,温化膀胱虚寒,调节气化失常,开合无度,对小便频数和夜尿增多等自主神经功能障碍的改善效果明显。朱思宇等[27]总结郝风玲教授治疗MSA经验,认为MSA多肝肾阴虚而肝阳易亢,主用杞菊六味汤,方中枸杞子和山茱萸能够补益肝肾,配以白菊花清热平肝,滋肾阴以涵木,使肝阳不至于上亢,畅达清窍,缓解MSA的头晕和共济失调症状。可见从肝肾论治MSA,专以补益肝肾、填精益髓,能够有效缓解躯体运动障碍、认知记忆功能障碍和泌尿生殖功能异常。

3.2 脾肾亏虚证 脾气虚失于运化,气血不足,不能濡养于先天,先天肾气亏虚,肾精不足,蒸腾气化失司能影响脾之运化代谢。胡霞等[28]使用温阳通脉方加减治疗脾肾亏虚型MSA,重用山药兼顾脾肾,显著改善患者小便失禁,肢体震颤等症状。证据[29-30]表明,山药中的山药蛋白可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)信号通路,改善肾阳虚的泌尿生殖症状,同时山药中的活性成分,能够抑制Tau蛋白过度磷酸化,减少脑内Aβ沉积,增强学习记忆以及认知能力。在陈星等[31]研究中,重用山药、熟地黄、茯苓,三药共奏,专益脾肾以固精填精治疗MSA。其中茯苓与山药相辅相成,更进健脾渗湿以助肾养精生髓。荆尚文等[32]重视补益气血论治MSA,认为气血是人身之精微物质,乃人体五脏六腑正常生命活动的基本物质之基,脏病则气血化生乏源,反之,气血不调亦致脏腑功能失调。方用八珍汤加减,并配以砂仁、杜仲、酒苁蓉等,兼备补益脾肾,提高机体白蛋白、血红蛋白、淋巴细胞等,增加机体免疫力。杨海燕等[33]运用金匮肾气丸合地黄饮子治疗MSA,认为脾肾亏虚,阳气不足,气血生化乏源,脏腑及四肢肌肉失于濡养和温煦,进而引发肢体萎废不用、眩晕、震颤等症状,并以温补脾肾为治疗原则,改善肢体和眩晕症状。并有研究[34]认为金匮肾气丸能够调节多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)模型中的免疫细胞分泌细胞因子,且对肾气虚的老年人群具有良好疗效,增加机体免疫并改善炎症损伤。因此,治疗MSA从补益脾肾出发,重在增强机体免疫,增加脑储备,延缓大脑老化。并可能通过激活PI3K/Akt信号通路来改善脑内微环境的炎症损伤,改善认知功能障碍。

3.3 痰瘀互阻证 痰瘀互阻证乃脾虚失运,肾亏难济,水液代谢失常,酿生痰湿之邪,阻滞经络,经脉运行周转失畅,诸形骸不利;瘀血阻滞,损伤脑络,脑气不通而成此病。治以补脾化痰祛湿,活血化瘀。陈小敏等[35]总结凃晋文教授治疗MSA经验,运用法半夏、南星、天竺黄等涤痰通络,配以川芎、赤芍、丹参等活血化瘀以消久病之顽痰,瘀血。此从痰瘀论治,认为痰瘀互阻,损伤脑络,痰迷清窍,瘀血气滞,脑络瘀阻,脑气不通,脑气与脏气不相连接,发为MSA,自拟复方加减,有效缓解MSA的行走不稳和语言障碍。许浩游等[36]将MSA从骨摇论治,认为肝肾虚损同时兼有痰瘀互结,阻滞经络,自拟方药中注重活血和化痰药物使用,重用川芎和半夏以活血涤痰通络。研究[37-38]表明,川芎多种活性成分能够调节PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路激活神经胶质细胞自噬,改善神经元炎性损伤,在神经退行性疾病治疗中发挥重要作用;半夏生物总碱通过调节脑源性神经营养因子(BDNF)/酪氨酸受体激酶受体B(TrkB)表达,改善脑内微环境,降低海马结构神经元的损伤。韩圣男等[16]认为MSA是以正虚为基础,兼有痰浊和血瘀,用药以血府逐瘀汤、实脾饮、苓桂术甘汤等活血化瘀,健脾化痰为主治疗MSA。故治疗MSA痰瘀互阻证,采用活血化瘀,化痰去浊的治疗原则,也能够具有显著疗效。

4 小 结

综上所述,中医药治疗MSA具有显著优势,结合现代医学分子生物学研究和中药药理研究,表明中医药治疗MSA可以通过抑制脑内慢性炎症反应、氧化应激和细胞凋亡,减少小胶质细胞异常活动和海马神经元损伤,进而延迟MSA中枢神经老化和改善脑内微环境异常。且中医药治疗不仅针对改善自主神经功能障碍、认知功能障碍和躯体运动障碍症状,还能够对失眠、便秘等合并症状多药加减,发挥中药整体综合调理优势,为延缓MSA发病进程和改善患者生存质量提供更多的临床应用方向。并且中医临床中还有医家从营卫理论和伤寒六经辨证角度出发治疗MSA,同样具有显著疗效。这区别于传统脏腑辨证,可见中医药应用呈现多样化。但是无论何种中医药治疗方法治疗MSA,仍多是名师医家验案或个案报道研究,缺乏大样本临床随机对照试验(RCT),在未来补充RCT类研究将有助于明确中医药治疗MSA的疗效评价。