急性胰腺炎发病机制及并发内脏静脉血栓研究进展

莫 闲,杨 闯

(1.川北医学院,四川 南充 637000;2.四川省精神卫生中心 绵阳市第三人民医院,四川 绵阳 621000)

既往学者认为急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)多因为胰酶被异常激活从而引发消化功能紊乱,进而导致急性炎症现象,然随着研究不断深入,AP属于急性炎症和胰腺组织坏死为主要特征的炎性疾病[1]。AP是多因素导致的严重腹腔疾病,常造成患者胰腺由于炎症介质积累功能失调,胰酶合成异常,有时还出现其他器官功能改变。AP临床上可分为轻型AP以及重型AP(SAP),SAP可导致机体脏器出现坏死、囊肿以及脾静脉血栓等严重并发症,影响患者生命健康[2]。内脏静脉血栓(Splanchnic vein thrombosis,SVT)是SAP常见并发症,包括门静脉血栓、脾静脉血栓等,临床上其发病率有逐年增加趋势。由SAP导致SVT可造成患者肠道壁水肿、出血、坏死以及胰源性门脉高压,严重者造成消化道静脉曲张破裂出血,危及患者生命,因此临床经影像学检查确诊后,须及时给予科学治疗[3]。SVT在早期症状较为隐匿或被其他疾病掩盖,因此临床诊断时常常被忽略,后期随着疾病进展,此时治疗难度较大且静脉高压症状难以逆转,因此对于SVT,需给予早期预防[4]。本文主要AP合并SVT的临床研究现状、早期诊断、预防以及治疗措施进行综述,旨在为AP的病情评估、并发症发生率降低提供参考。

1 AP概述

1.1 诱 因 AP多病机制十分复杂,暴饮暴食、饮酒、高脂高糖等饮食习惯以及胆道结石、感染、创伤、寄生虫等均可引发AP发生,其中酒精摄取过多、胆囊疾病是导致AP主要诱因,有调查显示超过80%AP患者存在过量饮酒以及胆源疾病史,在我国由胆囊源诱发胰腺炎较为常见[5]。此外,AP诱发诱因还包括吸烟、心脏病史、激素药物过量使用等。近些年随着经济发展以及生活方式的改变,肥胖人群数量在不断增加,因此由高脂血症导致AP发生率也在不断增高[6]。另外近些年不断有研究显示激素水平也是影响AP发生的关键因素,雌激素与AP发生密切相关[7]。

1.2 AP分类 早期AP根据其病情严重程度可分为轻型与重型胰腺炎,轻型胰腺炎主要为胰腺间质水肿型,重型胰腺炎主要为胰腺组织坏死型,AP分类对临床诊断以及治疗具有重要实践意义[8]。随着学者不断研究发现该分类方法具有一定局限性,未考虑患者胰腺坏死情况以及对其他器官影响,因此后期学者根据AP患者器官功能衰竭持续时间以及并发症发生情况将其分为三类:轻度AP、中度AP、重度AP。其中轻度AP没有严重并发症以及其他器官功能衰竭发生,此类患者症状较轻,死亡风险低,一般在早期接受治疗后即可出院;对于中度AP患者常伴有短暂的器官功能衰竭和局部或全身严重并发症,然而器官功能衰竭时间较短且其死亡风险低于重度AP患者;重度AP患者出现严重并发症,其器官功能衰竭时间较长,且常累及对个器官,在发病初期即可出现该症状,死亡风险较高[9]。该分类标准目前是临床应用较广的一种方法,能准确反映AP患者病情进展。

1.3 AP发病机制相关假说

1.3.1 胰酶假说:AP发病机制较为复杂,目前主要以胰酶自噬、炎症、细胞凋亡等理论进行解释。胰腺主要负责合成并分泌小肠内各种分解蛋白质、脂质、糖类等物质的消化酶,然而如果消化酶合成时间过早或在细胞内被异常激活可导致胰腺自噬发生,进而造成AP[10]。自噬过程是细胞清除衰老细胞或细胞器,抵抗外界伤害因子的一种防御行为,对维持细胞稳态、调节细胞生理功能具有重要意义。但是自噬若持续反应可造成细胞内大量蛋白质被分解,细胞难以维持正常结构,最终凋亡。胰腺自噬过程首先是腺泡细胞内相关消化酶被激活分泌,胰腺组织由于受到损伤诱发炎性因子产生,进而损伤组织器官,引起器官功能衰竭,并且随着疾病进展最终导致系统性炎性反应发生[11]。胰腺自噬在AP发生与发展中发挥着重要作用,在AP患者机体内有关水解酶异常活跃,而与胰腺相关的溶酶体蛋白表达降低,胰泡细胞大量凋亡,细胞凋亡组织堆积在胰腺内,造成其功能异常[12]。

1.3.2 胰泡细胞凋亡假说:AP发生过程中胰泡细胞最先受到损害,进而引起全身炎性反应,在轻型AP患者中胰泡细胞主要出现凋亡现象,而中度以及重度AP患者胰泡细胞坏死现象更为常见[13]。胰泡细胞凋亡时相关调控基因和蛋白酶水平升高,且与AP病情呈正关。有学者发现在AP患者发病早期通过逆转胰泡细胞坏死,可显著减轻其炎症病理反应,因此目前基于抑制胰泡细胞凋亡角度来探究AP的治疗措施成为新的研究方向[14]。

1.3.3 炎症损伤假说:AP同时属于系统性炎症过程,因此炎性因子在其发生发展中具有重要意义[15-16]。有研究表明损伤相关分子(DAMPs)能连接胰腺手术和系统性炎症过程,是AP发生的关键因子,DAMPs能通过特殊识别受体来引发炎症,而抑制DAMPs产生可显著改善AP进展[17-18]。

1.3.4 微循环假说:AP发病过程中可造成微血管血栓、血小板减少等多种微血管疾病。在AP发展中胰腺微循环常表现为血流速减慢、血管收缩、血流灌注量减少等现象,其中自由基的形成在其发展过程发挥重要作用,如氧自由基能灭活一氧化氮,一氧化氮具有松弛、扩张血管功能[19]。一氧化氮少量增加对于改善AP症状有利,但过量的一氧化氮可导致微血管发生不可逆的扩张,由于血管扩张在血管收缩前发生,因此导致胰腺血流灌注量减少[20]。

1.3.5 钙离子假说:有研究发现AP患者胰腺细胞中钙离子出现异常积聚,且随着患者病情发展钙离子聚集加重,因此有学者将钙离子浓度作为AP发展的预测因素。钙离子稳态被破坏后形成钙超载,可抑制胰泡细胞中胰酶的分泌,酶原颗粒大量聚集,从而导致胰蛋白酶被提前激活并过度活化,胰腺细胞发生自噬作用,进而导致AP发生[21-22]。钙离子主要储存在胰泡细胞内质网和酸库中,其中酸库钙离子在AP发生中具有重要作用,尤其对于胆源性以及饮酒导致的AP患者。HCO3-主要有胰腺外分泌细胞产生,是维持胰腺pH值的重要离子,而钙离子可调节HCO3-分泌[23]。当胰泡细胞发生钙离子紊乱时,会损失胰腺细胞线粒体,从而导致ATP生成减少,进而导致胰腺功能障碍。钙离子对AP发病机制影响目前依旧是研究热点。

1.3.6 肠道菌群影响:脓毒症和由胰腺坏死导致器官衰竭是AP患者后期死亡主要因素,而细菌主要经肠道入侵机体从而导致脓毒症。尤其是SAP患者,由肠道菌群失调导致细菌入侵从而诱发脓毒症发生率显著高于其他症型患者[24-25]。其中革兰阴性菌在脓毒症发生中起主要作用,可对其他器官产生二次打击。目前有关肠道菌群对AP影响机制尚未完全阐明,因此肠道菌群与AP关系还需进一步研究。

2 AP并发SVT机制

通常情况下AP患者不会发生SVT,SAP患者SVT发生率较高,其中以脾静脉、门静脉血栓较为常见,此外AP合并胰腺囊肿或液体积聚患者其脾静脉血栓发生率较高。SVT发生可造成胃底静脉大出血、肠缺血坏死等严重并发生发生,影响患者生命健康[26]。SVT主要发生于门静脉、肠系膜上、下静脉、脾静脉等,门静脉分布丰富毛细血管,且其主干与分支间无瓣膜形成,造成门静脉血流较慢,血液压力小,其血栓产生率高。另外胰腺与门静脉的位置邻近,而AP有时导致胰腺附近血管回流受阻,损伤血管,易在血管内直接形成血栓[27]。AP在早期由于炎性因子造成体积代谢出现紊乱,血管通透性改变导致血液丢失,进而造成血液处于高凝状态。也有研究表示门静脉受到外部压力以及炎性因子是导致患者发生SVT主要因素,AP发病时常累及门静脉系统,此时若门静脉出现阻塞可形成侧支循环,经胃静脉回流形成胃底静脉曲张,曲张破裂出血导致SVT发生[28]。

3 AP并发SVT预防与治疗措施

感染、肥胖、饮食、炎症、静脉血栓病史、肠炎等均是导致AP并发SVT的高危因素,也有研究表示SVT发生与胰腺坏死情况相关。临床上针对AP并发SVT预防措施主要通过降低血栓危险因素,加快静脉血回流,解除门静脉局部压迫和血液高凝状态等,因此临床在AP发病早期及时控制感染和相关并发症,缓解炎症,积极补液对于降低SVT具有重要作用[29]。

华法林为临床常用抗凝药物,华法林在治疗血栓症状时通常反应在较低的凝血酶原水平,从而产生肝素与华法林重叠作用。维生素K类拮抗剂亦可用于抗凝治疗,但由于日常饮食与药物的相互作用,此类药物应用范围较窄,临床应用时需持续监测抗凝效果。低分子肝素属于强效抗凝剂,主要针对Xa因子而对凝血酶和其他凝血因子无效,常用于预防手术后静脉血栓的形成[30]。低分子肝素虽然被广泛用于静脉血栓预防,但对于AP患者是否应用目前相关研究较少,医学界尚未达成一致。如孙会芳[31]探究低分子肝素对SAP患者抗凝预防效果以及凝血功能影响,研究将110例SAP患者分为观察组和对照组,对照组采用常规治疗预防措施,观察组在其基础上给予低分子肝素,结果显示观察组治疗有效率显著高于对照组,治疗后观察组凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间均显著长于对照组,炎症因子水平显著低于对照组,说明低分子肝素可显著改善SAP患者凝血状态,降低静脉血栓发生风险。研究认为SAP发生静脉血栓与炎症介质密切相关,在SAP发病早期大量炎性介质释放,激活机体凝血系统,从而形成微血栓,此时凝血物质被大量消耗进一步激活机体产生更多炎性物质,二者相互作用,最终导致器官功能衰竭,而低分子肝素不仅可抑制凝血系统激活,同时还可抑制炎性介质分泌,因此可降低SAP血栓发生风险。此外中医药在AP治疗方面也取得不错进展[32-33]。

AP患者在早期丢失大量液体,从而导致血容量不足,血液黏度升高,再加之血管内皮受损,使得血栓发生率增加,因此在早期对AP患者进行液体复苏不仅有利于改善患者血液高凝状态,预防SVT发生,同时还可改善AP患者预后[34]。另外,对于急性坏死型胰腺炎患者,临床上常出现液体积聚,静脉血栓发生率极高,而通过液体积聚穿刺进行引流并对坏死组织进行清除可将降低SVT发生风险。AP导致门静脉系统压迫是SVT形成的关键因素,通过穿刺引流和组织清除可减少门静脉局部压迫以及坏死组织对胰腺局部组织损伤,从而减少SVT发生[35]。

介入治疗利用股静脉进入肠系膜上静脉安置溶栓导管进行溶栓抗凝治疗。溶栓治疗期间需监测患者有无出血症状以及凝血功能的变化。对于AP患者早期营养支持可降低静脉血栓发生风险,早期多认为AP患者应禁食休养,有利于减少胰酶分泌缓解胰腺炎症,然而禁食可导致肠黏膜由于缺乏食物刺激从而发生肠道衰竭。早期营养支持如肠内营养支持是避免肠道衰竭的重要措施[36]。除此之外,部分中医疗法如针灸理疗、汤剂可有效促进血液循环,减少SVT发生[37-38]。如沙盈盈等[39]使用活血清解汤在早期干预AP患者,结果发现活血清解汤可有效改善AP患者血流动力学,降低D-二聚体水平,发挥治疗AP作用。

4 结 语

AP其发病机制十分复杂,是多因素共同导致的,目前对其发病机制已有多种假说进行解说,但仍有一些潜在的机制尚未完全厘清,因此关于其作用机制未来还需进一步研究阐明。

重症AP患者常由于严重并发症而死亡,AP合并SVT可导致胃肠道出血、肠穿孔、休克、器官功能衰竭等,影响AP患者预后。因此及早发现AP并发SVT的危险因素,并采取有效预防措施,对于降低SVT发生,改善AP患者预后具有重要意义。目前关于AP并发SVT治疗措施尚未形成统一标准,临床上多采用以保守治疗为主的多学科治疗方法,从早期检查到后期药物、手术等预防治疗措施,可有效降低血栓发生风险。