继发性甲状旁腺功能亢进外科治疗中甲状旁腺自体移植的临床现状及争议

穆永亮 边学海

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾病病人晚期常见的并发症之一,严重影响病人生活质量,甚至危及生命[1-2]。手术是治疗药物难治性SHPT的一种有效手段,甲状旁腺全切术+自体移植术(TPTX+AT)是目前常用的手术方式之一。本文就SHPT手术治疗中甲状旁腺自体移植的相关问题进行综述。

一、自体移植的依据及价值

Wells等[3]提出TPTX+AT,切除全部甲状旁腺及其周围脂肪组织后,快速冰冻病理学检查证实为弥漫性增生的甲状旁腺组织,进行自体移植。一项研究分别于术后1、2、4周观察3名志愿者的前臂移植物,第1周呈缺血状态,第4周接近正常甲状旁腺状态,同时表明甲状旁腺移植物可以促进局部组织血管内皮生长因子的表达,促进血管发生和血供重建[4]。Cui等[5]将1种脂肪来源细胞和人的甲状旁腺组织一起移植到小鼠身上,通过调节血管生成因子促进血管生成,从而提高甲状旁腺移植的存活率。由此可见,在慢性肾病病人生理环境中,甲状旁腺移植物的存活具有可行性,并有促进其再生的内环境优势。

Wells等[3]实施TPTX+AT既可缓解SHPT病人的各种症状,又可避免甲状旁腺次全切除术残余结节状增生的甲状旁腺组织导致术后复发,同时也可预防TPTX可能造成的顽固性低钙血症。2021版中国专家共识[2]建议,对于有意愿行肾移植的SHPT病人,首选TPTX+AT。在肾移植前行TPTX+AT,既可减少因合并SHPT导致移植肾钙化等的发生,也可保障病人PTH正常,降低低血钙、骨代谢障碍等并发症的发生。对于术中无法确定是否找到病人所有的甲状旁腺,或不确定是否已行TPTX的病人,不建议自体移植,以防术后复发。

二、自体移植的临床效能对比

1.手术方式：一项荟萃研究结果显示,TPTX病人的术后低钙血症比TPTX+AT病人更频繁;TPTX+AT复发率相对较高,但如果行TPTX+AT的SHPT病人因移植物复发,可方便又快捷地移除自体移植物来控制复发;TPTX+AT被认为是有效、安全的治疗SHPT的手术方式[6]。Li等[7]前瞻性分析行TPTX+AT病人与行TPTX病人的各项数值,并进行12个月随访。结果显示,在改善SHPT病人的生活质量方面,TPTX+AT组较TPTX组有更好的长期疗效;TPTX+AT组病人术后低钙血症发生率较低,冠状动脉粥样硬化在术后6个月有明显改善,骨折或畸形、骨骼外钙化和身材矮小等在术后6个月后恢复速度更快。自体移植给病人术后带来更多益处。

2.移植部位：非瘘侧前臂移植被越来越多人认为是SHPT病人自体移植的首选位置。自体前臂移植通常在肌肉组织或皮下组织进行。一项研究显示,在SHPT治疗过程中,甲状旁腺自体移植到前臂皮下组织中与移植到前臂肌肉中同样有效,且更容易完成[8]。Chou等[9]报道称,与皮下移植相比,肌肉内移植的自体移植物切除发生率更高。Zhou等[10]对前臂皮下移植加肌肉移植组与单纯肌肉移植组和单纯皮下移植组进行为期24个月的随访对比,发现混合移植有效改善了SHPT病人的生化特性,对病人的临床结果和生活质量都有好处。但该样本研究量小,随访时间短。综上,甲状旁腺自体移植到前臂皮下组织有以下优点：(1)自体皮下移植易监测,在二次手术中易寻找,操作简单,手术时间短;(2)再切除率较低;(3)不会因其过度增生而切除大量肌肉,影响运动。

3.移植方法：目前自体移植较多使用匀浆注射法和颗粒包埋移植法。颗粒包埋移植法移植时会有碎粒黏附在镊子上,分离肌肉时可能会导致血肿压迫移植物缺乏血供而坏死;匀浆注射法是通过注射器将细小的腺体颗粒悬液注射入要移植的部位,从而避免因分离肌肉导致的血肿,同时腺体颗粒很少黏附在器械上,注射时应避免穿破肌肉筋膜而广泛种植[11]。徐栋等[12]发现行针筒前臂定量移植的病人术后PTH水平恢复时间(3个月)较行肱桡肌切开移植的病人更短(6个月),且操作相对简单,能使移植的甲状旁腺更快发挥功能。许志亮等[13]通过回顾性分析发现行多点匀浆注射病人术后血钙及PTH较行单点匀浆注射、颗粒包埋法病人恢复更好,被认为是一种安全可靠的AT方法。陈展辉等[14]认为,匀浆注射法安全、无切口、创伤小、操作更加简易、患者依从性更好。因此,匀浆注射法目前经过临床验证具有可行性,且较颗粒包埋移植法操作简单、短期内病人生理机能改善明显,但远期疗效方面尚无定论,仍建议进行大规模随机对照试验和充分临床论证以确认结果。

三、移植物存活与功能监测

TPTX+AT成功关键之一是保证移植物的存活,因病人状况、术者操作、移植部位血供等多方面的影响,移植物的存活率为66.25%～78.16%[15-16]。曹利平等[17]指出为了提高移植存活率,可将甲状旁腺组织移植在局部氧分压高、周围血管化程度高、免疫特惠区等环境中,对移植部位进行预血管化或促血管化处理取得较好的效果,如微囊内包被血管内皮生长因子、酸性纤维生长因子。龚薇等[16]根据术后2周双侧前臂甲状旁腺激素比值是否>1.5将病人分为存活组与非存活组,结果显示,术前碱性磷酸酶(ALP)是影响甲状旁腺移植存活的独立危险因素;术后存活组与非存活组的低钙血症发生率分别为14.7%和57.9%,通过钙剂、维生素D制剂等治疗后,病人的症状得到有效改善,但术后低钙血症会延长病人的住院时间,增加病人的经济负担;此研究缺点是没有说明影响甲状旁腺存活的ALP具体值。因此,对于术前ALP高的病人,术中甲状旁腺移植时应多加注意。

术后移植物的存活与功能主要从生化检验和临床方面进行判断。常用的生化检验方法是术后2～3周内从双臂肘正中静脉采血,监测自体移植侧前臂与非移植侧前臂的血清PTH,两数比值>1.5即有意义。司丽等[15]选取160例行TPTX+AT的病人进行随访,存活组(术后2周双前臂PTH比值>1.5)术后12个月PTH水平明显高于未存活组。龚薇等[16]对行TPTX+自体胸锁乳突肌区移植的病人进行随访,术后12个月后存活组PTH值与未存活组有较明显区别。说明该监测方法有效,同时监测双臂肘正中静脉血清PTH也可用于胸锁乳突肌移植。另外乔楠等[18]认为,以上方法均可间接证明移植物存活与否,探讨可通过行超声引导下移植物细针穿刺洗脱液PTH检查来直接证明移植物存活与否。

四、判定移植物复发

TPTX+AT术后总复发率仍较高[19-21]。移植物复发主要与移植物的选择有关。一项随访研究发现,TPTX+AT术后81.5%复发是由移植的甲状旁腺增生引起[22]。

SPTH复发时,首要的是准确定位功能亢进的甲状旁腺组织,确定复发是在移植部位还是遗留腺体或多余腺体。目前常用的复发部位定位方法包括手臂触诊、实验室诊断和影像学检查。实验室检查有PTH梯度、Casanova试验等。Chou等[9]分别从移植臂的肘前静脉和对侧臂的背掌静脉获得PTH值,如果两值之比<2.0则复发的甲状旁腺组织在颈部;若该比值>2.0,则判定为移植物复发。Schlosser等[23]改进Casanova试验,首先用棉絮保护非瘘侧前臂移植手臂,保持抬高,然后放置气动止血带,止血带在收缩压上膨胀至80 mmHg以上,在缺血期前、期间和止血带放气后10分钟分别从对侧臂获得血液样本。如果阻断移植物血运后4分钟内PTH下降值超过缺血前值的50%,认为移植物复发;若10分钟之后,PTH值几乎保持不变或下降值小于缺血前值的20%,则颈部遗留的甲状旁腺复发;若比值在20%～50%之间,需再重新鉴别。同时该实验在10分钟后应终止,因为长时间缺血没有提高检测结果的准确性,也没有改变不确定的分类;该实验符合率高达87.5%～90.0%。目前,影像学检查主要是超声(US)、MRI、CT、99mTc-MIBI双时相扫描、99mTc-MIBI SPECT/CT。一项研究显示：关于前臂移植物复发的定位诊断中,手臂触诊、Casanova实验、超声、99mTc-MIBI双时相扫描的准确率分别是43.7%、87.5%、56.2%、68.7%[9]。各项检查有假阴性的可能,因此建议术前移植物复发的定位可多项检查联合使用,进一步提高准确率。为了排除首次手术之后颈部有残留增生或者多余腺体存在的可能性,颈部的甲状旁腺检查也必不可少。

五、移植物复发处置策略

病人SHPT复发时,目前的治疗原则是采取钙剂、拟钙剂、活性维生素D及其类似物、磷结合剂等为主的内科治疗;若内科治疗无效,采取手术治疗,术前需辨别是移植物复发还是遗留腺体功能亢进引起,并评估再次手术的风险[2]。一项研究对术后复发的SHPT病人进行12个月的数据统计与观察,使用拟钙剂西那卡塞后32.1%的复发病人达到PTH的治疗目标,53.2%病人的血钙和45.7%病人的血磷值在美国肾脏病预后质量倡议(KDOQI)推荐的目标范围内;总体而言,20.3%的术后复发病人达到KDOQ推荐的目标范围内[24]。说明对于部分术后复发病人,内科治疗可能有效,不足之处是此研究没有说明病人接受手术的具体术式。目前,尚无SHPT术后复发的治疗指证标准,复发SHPT病人治疗的PTH范围也不相同。若病人首次手术术式为TPTX+AT,且移植部位多为非瘘侧前臂或胸锁乳突肌,具有二次手术操作简单,易寻找、手术时间短等特点,从病人依从性、经济性等方面考虑,可切除移植物[23]。Agha等[26]认为若移植物切除10分钟后静脉血PTH下降>50%,15分钟后下降>60%,病理组织切除成功,不用进行下一步的手术探索,并建议术中将静脉血PTH值的监控和组织学检查联合,组织学可确保被切除的组织是“真正”的甲状旁腺,PTH值可清楚地表明在手术过程中成功切除所有有活性的甲状旁腺组织,两者联合使用,可有效降低再次手术的概率,提高手术成功率。

介入治疗是近年新兴的微创治疗方法,对于心肺功能差且不适合外科手术或拒绝手术的病人是一种选择[27]。一项回顾性研究证实,对于复发性或持续性SHPT,消融可完全灭活SHPT病灶,术后经过一年的随访,81.8%的病人PTH值在推荐的范围内,90.9%病人的钙值在正常范围内,18.2%病人发生了高磷血症,绝大部分病人不同临床症状都可有效减轻或完全消除,消融是一项安全有效的操作[28]。

综上所述,自体移植术是治疗SHPT的一种安全有效的方法,明显改善病人生活质量。对于有意愿行肾移植的SHPT病人,应首选TPTX+AT。非漏侧前臂皮下是理想的移植部位,移植物易存活、易监测、复发易移除。匀浆注射法因操作较简单、移植物存活率较高,是一个较好的移植方法。临床上,可通过监测双侧上臂血清PTH来判断移植物是否存活;可通过手臂触诊、实验室诊断和影像学检查联合定位复发的移植物。当移植物复发,若内科治疗无效,根据病人意愿与实际情况采用手术切除或介入消融等方法祛除复发移植的甲状旁腺,使病人获得最佳疗效。