美国国立综合癌症网络临床实践指南：前列腺癌(2023.V4)更新解读

杨振宇 李永红 韩辉

根据世界卫生组GLOBOCAN数据库2020年全球癌症统计数据,在全世界范围内,前列腺癌发病率位于男性恶性肿瘤第二位[1]。近年来,前列腺癌已成为我国男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤,位居男性恶性肿瘤的第六位[2-3]。2023年9月,美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)制订的2023年V4版《NCCN前列腺癌临床实践指南》(以下简称为指南)进行了更新,与2023年V3版指南相比,基于PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE研究结果,此次更新主要集中在转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)采用新型内分泌药物联合多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂治疗的推荐。本文对2023年 V4版指南更新内容及相关研究进行解读。

一、PARP抑制剂与前列腺癌

近些年研究发现,同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)基因突变与前列腺癌的不良预后有关[4-6],存在HRR基因(包括BRCA1,BRCA2,ATM,CDK12,BRIP1,PALB2,FANCL,RAD51D,CHEK1,CHEK2等)突变的前列腺癌通常对内分泌治疗效果不佳,对PARP抑制剂敏感[7-10]。临床前的研究发现,PARP可以增加雄激素受体信号通路的活性,而新型内分泌药物可以抑制HRR基因的转录,产生类似于HRR基因缺陷的效果[11-13]。因此,PARP抑制剂联合新型内分泌药物用于mCRPC的治疗可能起到协同抗肿瘤的效果,而且这种协同抗肿瘤效果可能不仅仅局限于存在HRR基因突变的mCRPC人群。

二、奥拉帕利联合阿比特龙用于mCRPC的治疗

奥拉帕利是首款上市的PARP抑制剂,基于前瞻性、多中心、随机的Ⅲ期PROfound临床研究,2020年5月奥拉帕利在美国获批用于既往接受过阿比特龙或者恩扎卢胺治疗且携带HRR基因突变的mCRPC治疗,2020年V3版指南增加了奥拉帕利用于mCRPC治疗的推荐,证据级别为1类。2021年6月,奥拉帕利在中国获批用于mCRPC的治疗,不过其适应证限于既往接受过阿比特龙或者恩扎卢胺治疗且携带BRCA1/2基因突变的人群。

PROpel研究中期分析结果公布后,2023年V2版指南增加了奥拉帕利联合阿比特龙用于既往未接受过化疗和新型内分泌药物治疗、且存在BRCA基因突变的mCRPC治疗的推荐,证据级别为1类。本次V4版指南更新,增加了奥拉帕利联合阿比特龙用于既往接受过化疗、但是未接受过新型内分泌药物治疗、且存在BRCA基因突变的mCRPC治疗的推荐,证据级别为2A类。PROpel研究是一项随机、双盲的Ⅲ期研究,共纳入了796例随机前不清楚HRR突变状态的mCRPC病人,意在评估奥拉帕利联合阿比特龙用于mCRPC一线治疗的效果,其主要的研究终点是研究者评估的影像学无进展生存时间(radiographic progression-free survival,rPFS),总生存期(overall survival,OS)是其关键的次要研究终点[14]。PROpel研究允许纳入人群在局限期或者去势敏感阶段使用过多西他赛,但是不允许既往使用过新型内分泌药物治疗。最终,奥拉帕利联合阿比特龙治疗组有97例(24%)病人既往使用过多西他赛,安慰剂联合阿比特龙组则有98例(25%)病人既往使用过多西他赛[15]。PROpel研究的中期分析结果显示,通过对意向性分析(intention-to-treat,ITT)人群的分析,奥拉帕利联合阿比特龙组和安慰剂联合阿比特龙组的rPFS分别为24.8个月和16.6个月[14]。亚组分析结果显示,HRR突变、非HRR突变、既往接受过多西他赛治疗、既往未接受多西他赛治疗的人群,使用奥拉帕利联合阿比特龙治疗组均有rPFS获益[14]。但是最终结果显示,ITT人群使用奥拉帕利联合阿比特龙治疗,OS无显著获益;亚组分析显示,OS获益最显著的是存在BRCA突变的人群(HR：0.29,95%CI：0.14～0.56),HRR基因突变和既往接受化疗的人群也有获益的趋势[15]。PROpel研究作为首个探索PARP抑制剂联合新型内分泌药物治疗mCRPC的Ⅲ期研究,尽管研究设计之初希望奥拉帕利联合阿比特龙能够用于所有mCRPC的一线治疗,不过基于其最终的研究结果,指南仅推荐存在BRCA突变的mCRPC病人使用奥拉帕利联合阿比特龙,且病人既往未使用过新型内分泌药物。

三、他拉唑帕利联合恩扎卢胺用于mCRPC的治疗

他拉唑帕利是另一款PAPR抑制剂,在之前的TALAPRO-1研究中,使用他拉唑帕利单药用于治疗存在HRR基因突变的mCRPC,其客观反应率达到了29.8%,显示出了良好的治疗存在HRR基因突变的mCRPC的前景[7]。不过考虑到TALAPRO-1仅是一项单臂的Ⅱ期研究,他拉唑帕利单药治疗未获得指南推荐用于mCRPC的治疗。为进一步评估他拉唑帕利治疗mCRPC的效果,该研究团队进一步开展了TALAPRO-2研究。TALAPRO-2研究是一项随机、双盲的Ⅲ期研究,共分为两个队列(队列1：未加选择的队列;队列2：DNA损伤修复缺陷队列),意在评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺用于mCRPC一线治疗的效果,其主要的研究终点是中心评估的rPFS。与PROpel研究不同,TALAPRO-2研究允许局限期或者去势敏感阶段接受过多西他赛或(和)阿比特龙治疗的病人入组。

目前,TALAPRO-2研究完成了队列1的入组并发布了相关的研究结果,队列1总共入组了805例事先已知HRR基因突变状态的mCRPC病人,他拉唑帕利联合恩扎卢胺组和安慰剂联合恩扎卢胺组分别有86例和93例病人既往接受过化疗、23例和27例病人既往接受过阿比特龙治疗[16]。从TALAPRO-2研究中期分析的结果来看,他拉唑帕利联合恩扎卢胺组能够使总体人群的rPFS显著延长(HR：0.63,95%CI：0.51～0.78,P<0.001),OS数据目前尚不成熟;亚组分析结果显示,HRR突变人群rPFS获益尤为显著,既往接受过多西他赛或(和)阿比特龙治疗的人群rPFS也有明显获益。结果发布后,2023年V3版指南就更新了他拉唑帕利联合恩扎卢胺用于存在HRR基因突变mCRPC的推荐,推荐他拉唑帕利联合恩扎卢胺可用于既往未接多西他赛和新型内分泌药物治疗的mCRPC的一线治疗(证据级别1类)、既往接受过多西他赛或新型内分泌药物治疗的mCRPC的治疗(证据级别2A类)。此次V4版指南更新主要更改了既往接受过新型内分泌药物治疗、未接受过多西他赛治疗的mCRPC使用他拉唑帕利联合恩扎卢胺的证据级别(从2A类更改为2B类)。从指南的推荐来看,他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗mCRPC的推荐不再局限于BRCA突变的人群,而是扩大到了HRR突变的人群,一方面由于联合治疗组HRR人群的rPFS获益较为显著,另外由于OS数据尚不成熟,待成熟OS数据公布后联合治疗对于整个HRR人群是否仍然有显著的OS获益有待进一步观察。此外,在指南的讨论部分提到,将他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗既往接受过新型内分泌药物治疗、未接受过多西他赛治疗的mCRPC的证据级别由2A类更改为2B类,主要是由于TALAPRO-2研究中入组的既往接受阿比特龙治疗的病人比例很低(他拉唑帕利和安慰剂组分别为6%和7%),而且目前缺乏相关的研究比较PAPR抑制剂联合新型内分泌药物和单用PARP抑制剂治疗既往接受过新型内分泌药物治疗,且存在HRR基因突变的mCRPC病人的效果。

四、尼拉帕利联合阿比特龙用于mCRPC的治疗

尼拉帕利也是一种PAPR抑制剂,与他拉唑帕利类似,首先进行了尼拉帕利单药用于治疗存在HRR基因突变的mCRPC的Ⅱ期研究,研究结果显示,存在BRCA基因突变的人群其客观反应率达到了34.2%,同样显示出了良好的治疗存在HRR基因突变,尤其是BRCA突变的mCRPC的前景[9]。在进一步的随机、双盲的Ⅲ期MAGNITUDE研究中,评估了尼拉帕利联合阿比特龙用于mCRPC一线治疗的效果,其主要的研究终点是中心评估的rPFS。与TALAPRO-2研究类似,MAGNITUDE研究允许去势敏感阶段或者非转移去势抵抗阶段接受过多西他赛或(和)新型内分泌药物治疗的病人入组。

根据MAGNITUDE研究的结果,尼拉帕利联合阿比特龙组和安慰剂联合阿比特龙组分别有41例和44例病人既往接受过化疗,8例和5例病人既往接受过新型内分泌药物治疗[17]。根据最新公布的MAGNITUDE研究结果,存在BRCA突变的人群使用尼拉帕利联合阿比特龙rPFS显著获益,但是HRR基因突变人群rPFS获益不明显[18]。尽管直接的分析显示存在BRCA突变的病人尼拉帕利组和安慰剂组的OS无显著差异,但是考虑到两组病人后续治疗存在差异,通过预先设定的逆概率删失加权法调整不平衡因素后分析显示,尼拉帕利联合阿比特龙能够使存在BRCA突变的mCRPC病人OS获益[18]。基于MAGNITUDE研究的最新结果,此次更新的V4版指南增加了尼拉帕利联合阿比特龙用于mCRPC治疗的推荐,不过其适用人群局限于存在BRCA2突变的人群。指南推荐尼拉帕利联合阿比特龙可用于既往未接多西他赛和新型内分泌药物治疗的mCRPC的一线治疗(证据级别1类)、既往接受过多西他赛未接受过新型内分泌药物治疗的mCRPC的治疗(证据级别2A类)、既往接受过新型内分泌药物治疗未接受过多西他赛治疗的mCRPC的治疗(证据级别2B类)。在指南的讨论部分可以看到,鉴于MAGNITUDE研究入组了既往接受过多西他赛或(和)新型内分泌药物治疗的病人,因此指南对既往接受过多西他赛或新型内分泌药物治疗的mCRPC病人,同样推荐了尼拉帕利联合阿比特龙治疗的方案。不过由于尼拉帕利联合阿比特龙在整个HRR人群中生存获益有限,因此与奥拉帕利联合阿比特龙一样,指南推荐尼拉帕利联合阿比特龙局限于存在BRCA突变的mCRPC人群。

五、总结

近年来,晚期前列腺癌的联合治疗开展了众多的临床研究,包括免疫治疗联合新型内分泌药物、免疫治疗联合化疗、新型内分泌药物联合化疗、PARP抑制剂联合新型内分泌药物、新型内分泌药物联合核素治疗等。PARP抑制剂联合新型内分泌药物是首个在mCRPC治疗中取得阳性结果的治疗方案。因此PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE研究结果一经发布,指南立即就更新了相关治疗方案推荐,为mCRPC的治疗提供新的选择。但是,PARP抑制剂联合新型内分泌药物治疗mCRPC在临床应用仍然存在一些问题。首先,HRR突变在mCRPC人群中比例不足30%,BRCA突变比例则更低,通常在10%左右,因此只有部分mCRPC病人能够使用PARP抑制剂联合新型内分泌药物的治疗方案并从中获益[14,16,19]。此外,PARP抑制剂联合新型内分泌药物治疗mCRPC的不良反应发生率较高,要显著高于安慰剂组,因不良反应导致PARP抑制剂停药的比例在17%～18%,导致PAPR抑制剂减量或暂时中断治疗的比例在23%～75%;而且临床研究中入组的病人一般状况相对较好(ECOG评分0～1分),真实世界中mCRPC病人的一般状况往往不佳,其采用PARP抑制剂联合新型内分泌药物受到较大限制。因此,在临床中应用PARP抑制剂联合新型内分泌药物,应根据病人的具体情况,与病人充分沟通后综合考虑是否采用这样的治疗方案。