中药单体治疗脓毒症急性肺损伤的研究进展

付晨菲，梁 群，李建龙

（1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040）

脓毒症（sepsis）是由细菌感染引起的全身性炎症反应而导致危及生命的器官功能障碍[1]。脓毒症可导致脓毒性休克和多器官功能障碍综合征，全球每年有超过500 万人因其死亡，因此脓毒症及其并发症已被世界卫生组织认定为重大健康问题[2]。在脓毒症发生期间，肺是最脆弱且最先受影响的器官，可由肺部感染导致急性肺损伤（acute lung injury，ALI）。值得注意的是，脓毒症急性肺损伤的死亡率高于由其他因素所引起的ALI 的死亡率[3]。由于炎症反应存在不易被控制、持续时间长的特点[4]，是导致脓毒症及其并发症产生和恶化的关键因素，因此，迫切需要寻求新的抗炎疗法用于脓毒症的治疗。然而，抗生素的滥用导致细菌耐药性增强，液体复苏、机械通气等疗法无法根治病症，越来越多的替代疗法被研究以开发新的脓毒症ALI 治疗措施。作为一种替代和补充疗法，中医药在疾病治疗中的有效性和安全性逐渐受到世界的认可[5]。例如，在抗击新冠肺炎过程中，中医药已被证明，可以改善机体免疫力并有效治疗和缓解COVID-19[6-9]。中医理论认为，脓毒症ALI 应归属于“外感发热疾病”，根据其表现出的“暴喘”“痰瘀”“热毒”等病症，脓毒症ALI 的治疗原则遵循清热解毒、活血化瘀、扶正固本和通里攻下之法[10-11]。临床实验证明，中药在抑制炎症通路、调节免疫反应、降低氧化应激和维持细胞内环境稳定等方面显示出独特的有效性[12-15]，能够减轻和治疗脓毒症引起的急性肺损伤。因此，本文综述了中药单体及有效成分治疗脓毒症急性肺损伤的疗效和作用机制，以期为中医药治疗脓毒症及其并发症提供理论基础和经验支持。

1 脓毒症急性肺损伤的发病机制

脓毒症急性肺损伤是由细菌和病毒感染引起的严重脓毒症并发症。脓毒症ALI 以弥漫性肺泡损伤、肺水肿形成、中性粒细胞源性炎症和表面活性物质功能障碍为特征[16]。临床上，脓毒症ALI 表现为肺顺应性降低、严重低氧血症和双侧肺浸润，随后是纤维增生阶段，该阶段可演变成肺纤维化，最终导致患者因呼吸衰竭而死亡。氧化应激和炎症反应在脓毒症ALI 发展过程中起重要作用[17]。感染后，肺内皮和上皮屏障遭到破坏，导致液体和蛋白质渗透性增加，引起肺泡水肿。过度的炎症反应导致肺泡腔中的中性粒细胞、单核细胞、炎性细胞因子和红细胞的积聚，诱导细胞凋亡进而损伤肺泡上皮细胞[18]。此外，促炎细胞因子[如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素（IL)-6 和IL-1β]不受控制地产生会活化内皮细胞，使黏附分子上调，导致中性粒细胞在肺泡腔中沉积[19]。这些聚集行为由于具有强大的吞噬能力、黏附功能和产生有毒代谢物的能力，最终加速肺损伤。

中医认为，脓毒症ALI 的内在病因是“内伤情志”“劳欲伤神”所致的正气虚弱；而外在病因则与外感“六淫邪气”有关[20]。正气亏虚，邪气入肺，致“痰瘀热毒”内阻肺络，肺气不足，宣发肃降失常，表现为“喘证”[21]。根据中医学的基本理论，治疗感染性疾病有两种策略，分别为祛邪和扶正。中医药在脓毒症早期抑制炎症反应的作用是通过阻断致病因素的祛邪策略实现的。扶正法则与提高机体抗病能力的治疗方法相一致，其治疗重点在于提高机体的抗感染免疫力。

2 中药单体及有效成分

中药单体及其有效成分具有化学结构明确、疗效确切、易于质量控制等特点，通过多途径、多靶点对不同病情发展阶段的脓毒症ALI 进行“个体化疗法”，以维持机体平衡。清热解毒类、通腑下热类、活血化瘀类和扶正固本类中药在治疗脓毒症ALI 方面有显著效果。当患者处于脓毒症毒热内盛期应施以清热解毒、通腑下热类中药；于瘀血阻滞期和痰瘀互结期应以活血化瘀类中药治疗；于脓毒症恢复期多以扶正固本类中药为主[22]。因此，本文将着重对黄连、大黄、丹参、黄芪等四味中药单体及有效成分在治疗脓毒症急性肺损伤方面的研究进展进行总结和概述，期望为开发治疗脓毒症ALI 的临床创新药物提供科学思路。

2.1 黄连

黄连具有清热解毒、燥湿泻火之功效，用于痈疮肿毒、心火亢盛、高热神昏等[23]。黄连的药理作用广泛，对细菌和真菌有广谱的抗菌活性，能够明显抑制急慢性炎症反应。网络药理学结果显示，黄连通过下调TLR4、IL-6 和TNF-α 等炎症细胞因子的表达和释放，起到抗炎作用，同时还可清除自由基从而抑制线粒体脂质过氧化，发挥治疗脓毒症的作用[24]。

黄连素又称为小檗碱（berberine, BBR），是黄连中含量最高的有效成分，属于异喹啉生物碱[25-26]。黄连素被广泛用于中医药治疗细菌感染类疾病中，具有抗炎、抗菌、抗微生物、抗炎和抗氧化等药理活性[27]。黄连素通过抑制多种促炎细胞因子的过度产生，抑制免疫细胞渗入肺组织，以及防止肺水肿和凝血，可以缓解脂多糖诱导的脓毒症肺组织病理变化，从而减轻脓毒症ALI[28]。同时，TLR4/MAPK/PI3K/AKT/NF-kB 和Msr1/ Caspase-11 信号通路在脓毒症ALI 期间发挥着重要的作用，可以提供用于治疗脓毒症ALI 的治疗靶点[29-31]。ZHANG 等[32]证明了黄连素通过α2-肾上腺素受体抑制TNF-α 的产生和细胞质磷脂酶A2 表达来减轻LPS 诱导的肺损伤。武晓灵等[33]使用盐酸小檗碱治疗脓毒症诱导的肺损伤小鼠，研究发现，BBR 可能通过抑制肺组织中NF-κBp-P65 信号通路的表达水平以减轻小鼠肺组织的炎症反应。表小檗碱是黄连中另一种有效成分，吴嘉思等[34]通过LPS 诱导的脓毒症ALI 小鼠模型研究表小檗碱对CD39-NLRP3-GSDMD 焦亡路径的调控机制。研究结果表明，表小檗碱通过上述路径抑制IL-1β、MCP-1 和IL-17A 的水平，进一步逆转脓毒症ALI 小鼠的肺损伤和肺肿胀。

黄连碱（coptisine）是从中药黄连中提取的天然小分子化合物，通过调节NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、NLRP3 炎症小体、RANKL / RANK 和Beclin1/Sirt1 等途径的信号转导，具有抗癌、抗炎、抗菌等作用[35]。WU 等[36-37]在脂多糖（LPS）和尿酸单钠晶体（MSU）刺激的小鼠中检查黄连碱的抗炎作用。黄连碱不仅通过影响半胱天冬酶-3 与斑点样蛋白之间的结合来阻止NLRP1 炎症小体组装，而且还通过失活核因子-κB 途径降低NLRP3 表达来抑制炎症小体启动。此外，黄连碱通过阻断体内NLRP1 炎症小体活化来阻止LPS 介导的IL-3β 产生和MSU 介导的小鼠爪子水肿。黄连碱通过抑制半胱天冬酶-3 阻断NLRP1 炎症小体活化，可能有助于治疗脓毒症ALI等疾病。

2.2 大黄

大黄具有清热解毒、通腑泻下、利湿退黄等功效[38]。它在《伤寒论》和温病理论中作为一种清热解毒和凉血泻下类中药被普遍采用，以减少发热，促进血液循环，清除身体炎症[39]。大黄可保护胃肠道、肺和肝脏免受脓毒症引起的损伤，具有抗炎、抗感染和免疫调节等功能，可通过减少氧化应激和炎症反应，改善微循环障碍，维持机体免疫平衡[40]。大黄通过减少TNF-α、IL-β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17 和磷脂酶A2 活性的产生和分泌，并抑制血小板活化因子（PAF）的产生，通过上调CD4+淋巴细胞表达对脓毒症大鼠具有保护作用[41]。研究表明，大黄具有保护肺泡上皮和血管内皮的作用，通过抑制一氧化氮（NO）和诱导性一氧化氮合酶（INOS）的活性，有效改善脓毒症肺损伤[42]。

大黄素（emodin）是大黄有效成分之一，在防治脓毒症ALI 中已取得一定的研究进展。大黄素通过重新激活自噬、抑制mTOR/HIF-1α/VEGF 信号通路和抑制NF-κB 信号通路有效抑制LPS 诱导的ALI[43-44]。此外，大黄素还通过降低前B 细胞集落增强因子的表达、促进肺泡上皮屏障功能、增强PMN凋亡和上调AQP1 和AQP5 的表达来预防急性炎症诱导的ALI[45]。此外，蛋白质组学分析显示，大黄素对SAP 诱导的ALI 的保护作用可能与Lamc2、Serpina1 和Serpinb1 相关[46]。大黄酸（rhein）也是药用大黄的重要成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗病毒等多种生物活性。大黄酸通过抑制促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18 和IL-33 的产生，有效地抑制了小鼠肺部感染和肺损伤。这些作用可能与抑制NF-κB 介导的NLRP3 炎性体活化有关。实验中以利巴韦林为阳性药物，结果表明120 mg·kg-1大黄酸和46 mg·kg-1利巴韦林的抗肺损伤和抗炎作用相当[47]。大黄酚（Chrysophanol）则通过抑制NFκB p65、ERK1/2 通路，促进脓毒症ALI 模型大鼠巨噬细胞向M2 型极化，下调肺组织中半胱天冬酶的表达量，从而缓解脓毒症ALI[48]。

2.3 丹参

丹参具有活血化瘀、养血安神、清心除烦、凉血消痈等功效[49]。《温病条辨》中使用丹参作为清营汤中的一味中药，主治脓毒症、肠伤寒或其他热性病证；中医典籍《医学衷中参西录》中的清凉华盖饮由丹参、甘草、知母和生明没药组成，用于肺中腐烂、浸成肺痈等肺脓肿的治疗[50]。现代药理学研究认为，丹参具有抗炎活性、抗氧化活性、抗肿瘤活性、抗肺纤维化活性等[51]。因此，丹参作为一种活血化瘀类中药，在治疗脓毒症及其并发症等感染性疾病方面有巨大的潜力。研究表明，丹参和黄芪组成的益气活血方通过调节TLR-4、I-RAK-1、NF-κB 信号通路，抑制相关mRNA 及其蛋白的表达，能够减轻LPS 致ALI 大鼠的炎症反应和肺水肿，起到治疗ALI 的作用[52]。黄芪-丹参提取物还能通过下调肺组织中ICAM-1、NF-κB（p65）的表达水平，实现对LPS 所致ALI 大鼠的有效治疗[53]。张静等[54]发现，丹参可以减轻LPS 诱导的ALI，其作用机制是通过抑制TLR-4/NF-κB 信号通路激活而减轻炎症反应程度。

丹参酮IIA（Tanshinone IIA，Tan IIA）是丹参的主要脂溶性成分，具有抗炎和抗氧化活性[55]。丹参酮IIA 具有广泛的免疫调节作用，在免疫细胞的发育和功能中发挥着重要作用。丹参酮IIA 通过调节免疫细胞的功能和激活来减少炎症介质的产生，并恢复异常的信号通路[56]。它还可以调节信号转导途径，即TLR/NF-κB 途径和MAPKs/NF-κB 途径，因此，丹参酮IIA 具有抗炎、抗凝血、抗血栓和神经保护作用[57]。ZHAO 等[58]研究发现，丹参酮IIA通过调节巨噬细胞极化改善肺泡上皮修复，同时抑制NF-κB 和缺氧诱导因子HIF 信号通路的激活，从而预防ALI 诱导的炎症。丹参酮IIA 还可以通过抑制PI3K/AKT 信号通路，调控中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）表达水平，减轻炎症反应，实现防治脓毒症ALI 的目的[59]。根据邱然等[60]研究，丹参酮IIA 对p38MAPK/ERK 信号通路的抑制作用可降低脓毒症ALI 大鼠的炎症因子水平，保护肺损伤。欧好等[61]探讨了丹参酮IIA 对脓毒症ALI 多糖包被的作用机制。该研究表明，丹参酮IIA 干预使脓毒症ALI 小 鼠BALF 中syndecan-1、heparin sulfate 及thrombomodulin 等多糖包被降解产物水平降低，提示丹参酮IIA 可通过抑制炎症反应和氧化应激保护血管内皮多糖包被结构，从而减轻脓毒症ALI。

2.4 黄芪

黄芪具有补气升阳、利水消肿，生津养血、托毒排毒等功能[62]。《本经》中指出黄芪有“补虚”之效，用于治疗“气虚”综合征[63]，能够“以益元气而补三焦”，属于扶正固本类中药，是补益肺、脾、肾虚损之药[64]。黄芪的有效成分有黄酮类、皂苷、多糖和氨基酸[65]，黄芪及有效成分表现出各种药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥、免疫调节和其他活性[66-67]。《本草乘雅》有言“黄芪可以实卫而敛汗”，因此，利用黄芪益气固表的作用，以此治疗“肺痈”等虚寒和肺气不足的外感疾病[68-69]。洪春霞等[70]的研究证明，黄芪可能通过调控mTOR/p70S6K 信号通路改善肺损伤的炎症反应。沈桢巍等[71]通过大鼠模型研究，黄芪丹参提取物对肺损伤的治疗机制，研究结果表明，黄芪丹参提取物通过上调中性粒细胞IL-4Rα 表达，同时促进Caspase-3 的水解活化使中性粒细胞死亡，最终降低肺部炎症反应从而改善肺损伤。

黄芪甲苷（astragaloside IV, AS-IV）和黄芪多糖（Astragalus polysaccharide, APS）是中药黄芪的主要活性成分，具有改善气道重塑、抗氧化、抗炎症、降低气道高反应性等药理活性[72-73]。黄芩甲苷能够有效治疗肺损伤，对肺部有一定的保护作用[74]。黄芪甲苷能够降低血清中的肺湿干比和IL-6、TNF-α和IL-1β 的水平，还可以改善BALF 中的氧化应激水平，恢复肺组织中的GSH 水平，并降低肺组织中的铁含量[75]。WANG 等[76]证明，黄芪甲苷通过激活大鼠模型中的AMPK/mTOR 通路来增加自噬通量和炎症。LIU 等[77]在LPS 诱导的MLE-12 细胞中建立了体外肺损伤模型，黄芪甲苷通过下调自噬水平，导致LC3II、Beclin-1 和ATG5 的表达水平下降。赵雅彬等[78]探讨了黄芪甲苷对脓毒症大鼠肺损伤的作用机制，可能通过抑制HMGB1/NF-κB 通路、减少NF-κB p65 磷酸化蛋白表达降低炎症反应，发挥治疗脓毒症ALI 的作用。黄芪多糖对治疗脓毒症的作用机制已被研究，徐智敏等[79]基于脓毒症小鼠模型探讨APS 对患病小鼠肺组织炎症因子水平和细胞免疫的影响。该研究表明APS 通过调控NF-κB 的活性改善Th1/Th2 和Th17/Treg 细胞、促炎因子/抑炎因子的失衡，抑制脓毒症小鼠体内的炎症水平，增强免疫功能。

3 总结与展望

脓毒症是感染、严重创伤、休克和烧伤等患者常见的高死亡率并发症。然而，基于抗生素的组合疗法导致发生机体肝损伤、肠道菌群失调和真菌感染等不良反应，可能会进一步加重脓毒症及其并发症。中医药建立了完整的流行病和地方病诊治体系，具有丰富的治疗感染性疾病历史和临床实践经验，如《伤寒杂病论》《温病细析》等。在脓毒症及其并发症治疗中，中药单体及有效成分具有抗炎、改善微循环、缓解胃肠功能紊乱、增强机体免疫系统和防止受累器官损伤等多种作用。鉴于中药化学成分的复杂性和有效成分的不确定性，多数研究一直致力于分离处方和单味中药的活性成分用于细胞或动物研究。然而，中药对相关器官的潜在副作用是否会加重脓毒症患者的多器官损伤，这一重要问题还未研究透彻。因此，如何识别和评估药物对器官功能的潜在危害是中医药治疗脓毒症在药物安全性方面所面临的主要挑战。近年来，虽然传统的分子生物学研究、网络药理学预测、分子对接分析和可视化分析揭示了中药单体及有效成分治疗脓毒症及其并发症的潜在靶点，但是缺乏标准化和大规模临床研究限制了中医药在治疗感染性疾病中的临床价值。未来，需要多学科的联合努力来系统、科学、完整地阐明用于治疗脓毒症的中药物质基础，全面推进中医药现代化建设进程。