中西医结合治疗老年ANCA相关血管炎肾损害1则*

王贤雅 李 丹 邹丽红 赵树华

ANCA相关血管炎(Antineutrophil oytoplasmic antibody associated vasculitis,AAV)是一组累及血管的疾病,最突出的特点为血清中能够检测到 ANCA ,主要累及小血管(小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管),但也可有中、小动脉受累的系统性小血管炎。包括显微镜下多血管炎(Microscopic polyangitis,MPA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)[1]。AAV 可以累及全身多个系统,其中肾脏和肺脏是最常见的。据相关报道,中国未经治疗的AAV患者其2年内的病死率可高达 90%[2]。

1 中医对AAV的认识

AAV肾损害目前无统一的中医诊断、辨证分型,结合AAV不同阶段的临床表现,将此病的诊断归属为“水肿、癃闭、咳嗽、关格、虚劳”等范畴。在中医病因病机方面,大多数学者认为该病的病机特点为正虚邪实。正气虚衰时湿(热)、瘀血等实邪容易侵入,继而停留于体内,从而构成主要病机[3-9]。长春中医药大学附属第三临床医院肾病科团队,结合“络病学说”思想,针对1例首发症状以肾功能衰竭、尿毒症脑病、皮肤破溃难愈为主要表现的老年男性患者,经过血液净化治疗、激素联合环磷酰胺、中药内外施治,最终脱离血液透析、病情稳定的医案,分享中西医结合治疗AAV肾损害的方法及AAV中医辨证施治、临床分型的体会。

1 医案举隅

患者,男,64岁,2022年5月10日首诊。主“发现尿量减少伴嗜睡1 d”,于20时16分入院。患者于1 d前无明显诱因出现尿量减少,24 h尿量200 ml,继而出现言语謇涩伴嗜睡,遂前来长春中医药大学附属第三临床医院急诊。既往发现高血压病病史2年,血压最高186/105 mm Hg(1 mm Hg≈0.133 kPa),目前予苯磺酸氨氯地平5 mg,每日1次,血压控制情况不详。自述类风湿性关节炎15年,长期不间断口服各种含有蜈蚣、蚂蚁等成分的偏方以及非甾体类止痛药等(具体用药用量不详)。入院查体:嗜睡状态,推床入病房,面色苍白,呼吸急促,左足踝关节内侧可见一直径约5 cm溃疡,皮肤表面污浊,有白色脓液。体温:36.5 ℃,血压155/83 mm Hg,心率:80次/min,呼吸:25次/min。双肺呼吸音粗糙,双肺底可闻及中小水泡音。心率80次/min,节律规整,各瓣膜区未闻及杂音。腹平软。双下肢轻度水肿。尿常规:潜血+++,蛋白质++,红细胞计数10986/ul,红细胞1956/HPF。24 h尿蛋白定量:尿总蛋白488.1 mg/24 h,总蛋白(蛋白/尿量)2122.2 mg/L,24 h尿量0.23 L。肝功能:白蛋白29.2 g/L,球蛋白40.9 g/L,天冬氨酸氨基转移酶45.2 IU/L,碱性磷酸酶277 IU/L,γ-谷氨酰基转肽酶553 IU/L。肾功能:尿素47.3 mmol/L,血肌酐893.7 umol/L,尿酸784 umol/L,二氧化碳结合力10.2 mmol/L,β2微球蛋白31.35 mmol/L,胱抑素C 5.94 mmol/L,磷2.22 mmol/L。血常规:白细胞4.53×109/L,红细胞:2.69×1012/L,血红蛋白92 g/L,红细胞压积26.5%,血小板95×109/L。查泌尿系统彩超示:右肾大小106×53 mm,左肾大小110×56 mm,双肾被膜光滑,皮质厚度尚可,皮髓质界限不清晰,集合系统结构紊乱,回声增强。CDFI:双肾血流信号减少,双输尿管上段无扩张,中下段因肠腔气体干扰扫查不清,膀胱充盈差,肝脾周围及腹部肠间隙可见液性暗区,最大液深位于盆腔,深7.6 mm。影像诊断:双肾弥漫性改变,前列腺钙化灶,腹水。双下肢血管彩超示:双下肢动脉内膜增厚伴斑块形成,左侧胫前动脉局部中度狭窄,双小腿皮下软组织水肿。头部CT示:双侧基底节区腔隙性脑梗塞。胸部CT示:双肺纹理增强、紊乱;右肺上叶局限性肺气肿;左肺上叶钙化灶;双肺下叶坠积效应。全腹CT:脾脏稍饱满;前列腺钙化灶;余未见明显异常。双肾大小形态正常范围,未见明显异常密度影。膀胱充盈差,双侧输尿管不扩张。前列腺不大,内见点状密度影。初步诊断:肾功能衰竭,立即予超声引导下行颈内静脉置管后,急诊血液透析治疗2 h。透析后复查肾功能:尿素27.57 mmol/L,血肌酐552.8 μmol/L,尿酸438 μmol/L,二氧化碳结合力14.4 mmol/L,β2微球蛋白29.23 mmol/L。患者仍处于嗜睡状态,结合β2微球蛋白明显升高,考虑与大分子毒素堆积相关,予7 h后行血液透析联合灌流治疗4 h,透析后复查肾功能:尿素14.22 mmol/L,血肌酐313.3 mmol/L,尿酸207 μmol/L,β2微球蛋白19.36 mmol/L。患者意识转清,能少量进食。血压、心率趋于平稳。诱导血液透析治疗后,转为规律血液透析每周3次,合理加强超滤,改善水钠潴留,下调干体重。临床症状:尿少神昏,面色黧黑,神疲乏力,动则气短汗出,肢体水肿,纳差、呕恶,眠差,大便干结3 d未解,舌边尖红,苔黄腻,脉细数。中医诊断:水肿;辨证分型:脾肾衰败,湿热内蕴;辨证依据:患者年老体衰,脏腑功能失调,络脉瘀阻,加之过服、久服破血逐瘀药物,损伤脾肾之气。“肾者水脏,主津液”,肾气衰惫,则出现肢体水肿,尿少;肾精不足,不能上荣清窍,而见神昏、面色黧黑;肾络受损,血不循经而行,溢出脉道,而见血尿;脾主运化,包括水谷精微和水液代谢,脾脏受损,则神疲乏力、纳差、呕恶;运化失职,则见大便干结;水液输布障碍聚而成湿,湿久蕴热,出现舌边尖红,苔黄腻,脉细数。中医治法:健脾补肾,清热泄浊。方药:方一:香砂六君子汤合旋覆代赭汤加减。木香10 g,砂仁9 g,人参10 g,白术30 g,茯苓15 g,甘草8 g,法半夏9 g,陈皮12 g,茯苓30 g,泽泻12 g,旋覆花(包煎)15 g,赭石(先煎)30 g,大黄6 g,酸枣仁30 g,柏子仁15 g,远志10 g,水蛭粉(冲服)3 g。中药饮片5剂,水煎取汁100 ml,日2次,口服。方二:利湿泄浊方。大黄15 g,龙骨30 g,牡蛎30 g,栀子30 g,益母草20 g。中药饮片5剂,浓煎取汁40 ml,日1次,保留灌肠。方三:生肌膏。当归、甘草、白芷、大黄、血竭、紫草、蝉蜕、蜈蚣、红花、冰片等炼制成膏。左足踝关节溃疡局部清创后,予生肌膏浸制药纱外敷,每日1次。

结合患者双肾未见萎缩,否认相关肾脏病病史,完善了其他相关检查,重点排查继发肾损害的相关检查[10-12]。抗核抗体系列检查、ANA、抗肾小球基底膜抗体、免疫固定电泳、血清蛋白电泳、抗磷脂A2受体抗体均为阴性。血管炎五项提示抗髓过氧化物酶抗体(MPO-Ab)阳性(免疫印迹法)、抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)阳性(间接免疫荧光法)、抗心磷脂抗体(ACA)阳性(ELISA法)。肾脏病理检查结果:全片见到27个比较完整的肾小球,肾小球的体积方面,整体大小基本是正常的,其中有5个肾小球的毛细血管襻可在镜下观察到纤维素样坏死,球囊壁断裂,大量成分溢出,毛细血管襻受压,开放受限,其余肾小球系膜细胞局灶节段性轻度增生,肾小管弥漫性变性、萎缩,补肺小管上皮细胞脱落,呈裸基底膜,可见部分小管再生。肾间质水肿,弥漫性炎细胞浸润,并可见嗜酸性粒细胞及成纤维细胞,灶状纤维化。部分小动脉壁增厚,管腔缩窄。PAM、Masson染色未见钉突、双轨,系膜区可见少许嗜复红物质沉积。免疫荧光:IgA(-)、IgM(-)、IgG(-)、C3(-)、C4(-)、C1q(-)、Fib(-)。肾脏病理诊断:ANCA相关性肾损伤伴急性肾小管间质损伤。诊断为:ANCA相关性肾损害、高血压病3级(很高危)。中医诊断:水肿;辨证分型:脾肾衰败,湿热内蕴。

2022年5月16日二诊:注射用甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg,每日1次,静脉滴注;患者神昏、呕恶、纳差、大便干结明显改善,但出现夜间入睡困难加重,颜面潮红,手足心热,心烦易怒,口干舌燥,舌红,舌面光而无苔,脉细。辨证分析:激素应用后阴液亏耗,方药:黄连阿胶汤加减。柴胡10 g,生地黄20 g,牡丹皮15 g,黄芩10 g,银柴胡15 g,白芍20 g,当归15 g,阿胶10 g,茯神20 g,黄连5 g,牡蛎20 g,龙骨20,甘草10 g。中药饮片5剂,水煎取汁100 ml,日2次,口服。停用中药灌肠。患者服药1 d后睡眠明显改善,5剂后上述症状明显改善。左踝内侧创面直径1cm,完全结痂。

5月26日三诊:注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg,日1次,静脉滴注;继续巩固中药治疗。左踝内侧创面愈合,周边可见白色皮屑。

5月30日四诊:甲泼尼龙片40 mg,每日1次,口服;环磷酰胺片50 mg,每日2次,口服。中药口服巩固治疗,增效减轻激素不良作用。尿常规血尿、蛋白尿明显改善,透析前血肌酐降至378 umol/L。左踝内侧创面完全愈合,遗留瘢痕约直径2 cm。

6月14日五诊:甲泼尼龙片36 mg,每日1次,口服;环磷酰胺片早50 mg,晚25 mg,口服。中药以顾护脾胃、减激素及免疫抑制剂毒性、增强疗效为主,在黄连阿胶汤基础上酌加玉屏风散、四君子汤等药物。

7月5日六诊:甲泼尼龙片28 mg,每日1次,口服;环磷酰胺片早50 mg,晚25 mg,口服。血常规提示白细胞降至1.86×109/L,予环磷酰胺减量,并在中药中加用制何首乌10 g,女贞子20 g,桑椹15 g,墨旱莲20 g,白芍15 g,黄芪25 g,狗脊12 g。口服7剂后,白细胞升至3.81×109/L,此后持续升高至正常。

7月14日七诊:甲泼尼龙片24 mg,每日1次,口服;环磷酰胺片12.5 mg,每日2次,口服。患者感冒后出现发热,咳嗽,咳黄色黏痰,难咳出,间断胸闷,活动后、夜间气喘。舌红,少苔,脉细数。辨证分析:激素及免疫抑制剂联合应用出现卫气不足,正气不得以固护脏腑,继而感受风热之邪,出现风热感冒症状。治法:疏风散热,化痰止咳。方药:桑菊饮合止嗽散。桑叶15 g,菊花10 g,桔梗15 g,芦根12 g,杏仁6 g,连翘15 g,薄荷12 g,紫菀10 g,荆芥12 g,百部9 g,陈皮12 g,防风10 g,甘草6 g,浙贝母15 g。中药饮片水煎服,日2次。口服中药2 d后痰液容易咳出,胸闷、气喘减轻。

7月29日八诊:甲泼尼龙片20 mg,每日1次,口服;环磷酰胺片12.5 mg,每日2次,口服。患者咳嗽、咳痰消失,遗留咽干、口干症状,予固护肺卫,同时风热感冒后存在肺阴亏虚,予百合固金汤合玉屏风散,养阴清肺,兼以固护卫气。

8月5日九诊:甲泼尼龙片24 mg,每日1次,口服;环磷酰胺片停药。至8月5日环磷酰胺片停用,共口服药物3.725 g。患者复查透析前尿素氮10.6 mmol/L,血肌酐225 μmol/L,尿常规红细胞、尿蛋白均下降非常明显,血常规提示血红蛋白、血小板、白细胞均纠正到了正常。脱离血液透析治疗,定期复查肾功。

8月17日十诊:甲泼尼龙片16 mg,每日1次,口服。患者间断口干、咽干,腰膝酸软,舌红少苔,脉细。素体脾肾亏虚,仍存在激素导致阴虚症状,予六味地黄丸合四君子汤滋养肾阴,健脾补气。

9月26日十一诊:甲泼尼龙片12 mg,日1次,口服。上方巩固治疗。

按语:ANCA 相关性血管炎目前无统一辨证分型标准,诸医家多根据疾病分期论治,脏腑辨证多集中于肺、脾、肾,也有医家独辟蹊径,从内疫论治此病[13]。长春中医药大学附属第三临床医院肾病科团队认为:该病属于络病范畴,由于肺、脾、肾三脏虚损或湿、热、毒邪侵袭,最终导致血液运行不畅形成血瘀,血瘀日久入络,络脉瘀阻,而成疾病。其中,损伤脾肾络脉,导致血管炎激发肾损害[14]。该患者老年体虚,存在脏腑亏虚,长期口服偏方、止痛药等,药毒损伤脾肾,故脏腑亏虚为本,病位在脾肾。脾肾损伤,湿浊与瘀血互结,损伤络脉,最终导致尿少、水肿、神昏、疮疡为主要表现的血管炎继发肾损害。

在辨证分型方面,笔者科室团队认为ANCA相关性血管炎肾损害的治疗可分为急性期:以脾肾亏虚、湿热内蕴为主,培土护肾、清利湿热,同时肾络瘀阻,需破血逐瘀、通经消癥;激素联合免疫抑制剂治疗期间:以肝肾阴虚、虚热内扰为主,同时伴有脾肾亏虚,湿热余存,治疗以滋阴益肾、补血养肝为主,同时配伍培本固元、清利湿热药物;激素及免疫抑制剂减量期间:此时患者需要从肺论治,合理应用固护肺气药物,避免外邪乘虚而入,引动络病复发。

3 小结

该患者年老体衰加之过服破血逐瘀药物损伤脏腑,导致脾肾衰惫,“肾者水脏,主津液”,肾气衰惫,则出现肢体水肿,尿少;肾精不足,不能上荣清窍,而见神昏、面色黧黑;肾络受损,血不循经而行,溢出脉道,而见血尿;脾主运化,包括水谷精微和水液代谢,脾脏受损,则神疲乏力、纳差、呕恶;运化失职,则见大便干结;水液输布障碍聚而成湿,湿久蕴热,出现舌边尖红,苔黄腻,脉细数。因而辨证为脾肾衰败、湿热内蕴,予以健脾补肾、清热泄浊。予香砂六君子汤合旋覆代赭汤加减。方中香砂六君子汤培元补肾,旋覆代赭汤降逆止呕,配伍大黄通腑泄浊,土茯苓、泽泻清利湿热,水蛭粉冲服以破血逐瘀通络。同时在联合血液透析、激素、免疫抑制剂治疗过程中,根据患者病情变化,分别采用滋养肾阴、增效减毒,固护肺卫、滋阴清肺等方法,较少激素、免疫抑制剂不良反应及用量,提高疗效,最终患者摆脱透析,疗效确切。

结合此医案,在今后的临床研究中将关注ANCA相关血管炎肾损害的中西医结合治疗,通过大样本的临床试验来评估中西医结合治疗的疗效,改善患者症状,提高疗效及患者长期生活质量。